核ー細胞質間輸送因子Hikeshiの機能：基礎的解析から高次生命機能の理解

• 研究課題/領域番号: 26251021
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細胞生物学
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 今本 尚子 国立研究開発法人理化学研究所, 今本細胞核機能研究室, 主任研究員 (20202145)
• 連携研究者: 小瀬 真吾 国立研究開発法人理化学研究所, 今本細胞核機能研究室, 専任研究員 (90333278) ; 儘田 博志 国立研究開発法人理化学研究所, 今本細胞核機能研究室, 特別研究員 (90568734)
• 研究協力者: 高木 昌俊 国立研究開発法人理化学研究所, 今本細胞核機能研究室, 専任研究員 ; 木村 誠 国立研究開発法人理化学研究所, 今本細胞核機能研究室, 専任研究員 ; 小川 泰 国立研究開発法人理化学研究所, 今本細胞核機能研究室, 研究員 ; LEE SOO JAE Chungbuk National University, College of Pharmacy, Professor ; Elpeleg Orly Hebrew University Medical Center, Professor
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 40,690千円 (直接経費: 31,300千円、間接経費: 9,390千円); 2016年度: 12,870千円 (直接経費: 9,900千円、間接経費: 2,970千円); 2015年度: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円); 2014年度: 14,820千円 (直接経費: 11,400千円、間接経費: 3,420千円)
• キーワード: 核－細胞質間輸送 / 熱ストレス / 分子シャペロンHsp70 / Hikeshi / HSF1 / タンパク質毒性ストレス / タンパク質恒常性 / 核ー細胞質間輸送 / 熱ショックストレス / 神経遺伝性疾患 / 蛍光相互相関法 / グルコース飢餓 / ノックアウトマウス

研究成果の概要

熱ストレスをかけると、平常時で働くImportinが担う核―細胞質輸送が低下し、Hikeshiが担う分子シャペロンHsp70の核内輸送が駆動する。Hikeshiの分子機能と生理機能を解析した。結晶構造解析から、Hikeshiは２量体を形成してATP型Hsp70に結合することが判った。Hikeshiは真核生物で進化的に保存された因子で、Hsp70に結合する生化学的性質を持つ。Hikeshiは下等真核生物では必須遺伝子ではないが、高等真核生物個体の生存に必須である。Hikeshiは転写因子HSF1の活性を制御し、タンパク質の恒常性を保つ上で欠くことのできない因子であることがわかってきた。

研究成果

• [国際共同研究] Hebrew University Medical Center(イスラエル)
• [国際共同研究] Hebrew University Medical Center(イスラエル)
• [国際共同研究] Chungbuk National University(韓国)
• [雑誌論文] Extensive cargo identification reveals distinct biological roles of the 12 Importin (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura, M., Morinaka, Y., Imai, K., Kose, S, Horton, P, Imamoto, N
  • 雑誌名: eLife 巻: 2017 ページ: 21184-21184
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ELYS regulates the localization of LBR by modulating its phosphorylation state. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mimura, Y., Takagi, M., Clever, M., Imamoto, N.
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 129 ページ: 4200-4212
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The perichromosomal protein Ki67 supports mitotic chromosome architecture. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takagi, M., Natsume, T., Kanemaki, M.T., Imamoto, N.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 21 ページ: 1113-1124
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Leukoencephalopathy and early death associated with an Ashkenazi-Jewish founder mutation in the Hikeshi gene. (2016)
  • 著者名/発表者名: Edvardson, S., Kose, S., Jalas, C., Fattal-Valevski, A., Watanabe, A., Ogawa, Y., Mamada, H., Fedick, A.M., Ben-Shachar, S., Treff, N.R., Shaag, A., Bale, S., Gartner, J., Imamoto, N., Elpeleg, O.
  • 雑誌名: J Med Genet 巻: 53 ページ: 132-137
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Leukoencephalopathy and early death associated with an Ashkenazi-Jewish founder mutation in the Hikeshi gene. (2016)
  • 著者名/発表者名: Edvardson, S., Kose, S., Jalas, C., Fattal-Valevski, A., Watanabe, A., Ogawa, Y., Mamada, H., Fedick, A.M., Ben-Shachar, S., Treff, N.R., Shaag, A., Bale, S., Gärtner, J., Imamoto, N., Elpeleg, O.
  • 雑誌名: J. Med. Genet. 巻: 53 ページ: 132-137
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism by which acyclic retinoid induces nuclear localization of transglutaminase 2 in human hepatocellular carcinoma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shrestha, R., Tatsukawa, H., Shrestha, R., Ishibashi, N., Matsuura, T., Kagechika, H., Kose, S., Hitomi, K., Imamoto, N., Kojima, S.
  • 雑誌名: Cell Death Disease 巻: 6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Biallelic Mutations in Nuclear Pore Complex Subunit NUP107 Cause Early-Childhood-Onset Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyake, N., Tsukaguchi, H., Koshimizu, E., Shono, A., Matsunaga, S., Shiina, M., Mimura, Y.......... Imamoto, N.（ 29人中25番目）....... , Matsumoto, N.
  • 雑誌名: Am. J. Hum. Genet 巻: 97 ページ: 555-566
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structural and functional analysis of Hikeshi, a new nuclear transport receptor of Hsp70s. (2015)
  • 著者名/発表者名: Song, J., Kose, S., Watanabe, A., Son, S.Y., Choi, S., Hong, H., Yamashita, E., Park, I.Y., Imamoto, N., Lee, S.J.
  • 雑誌名: Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 巻: 71 ページ: 473-483
  • 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structural and functional analysis of Hikeshi, a new nuclear transport receptor of Hsp70. (2015)
  • 著者名/発表者名: Song J, *Kose S, Watanabe A, Son SY, Choi S, Hong H, Yamashita E, Park I Y, *Imamoto N, *Lee S J.
  • 雑誌名: Acta Cryst. D Biol. Crystallogr. 巻: 71(Pt3) ページ: 473-483
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Analytic 3D imaging of mammalian nucleus at nanoscale using coherent X-Rays and optical fluorescence microscopy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Song C, Takagi M, Park J, Xu R, Gallagher-Jones M, Imamoto N, Ishikawa T.
  • 雑誌名: Biophys. J. 巻: 107 ページ: 1074-1081
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ki67 antigen contributes to the timely accumulation of protein phosphatase 1γ on anaphase chromosomes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takagi M, Nishiyama Y, Taguchi A, *Imamoto N.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 ページ: 22877-22887
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nucleocytoplasmic transport under stress conditions and its role in HSP70 chaperone systems. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kose S, *Imamoto N.
  • 雑誌名: BBA-General Subjects 巻: 1840 ページ: 2953-2960
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ki-67 is a PP1-interacting protein that organises the mitotic chromosome periphery. (2014)
  • 著者名/発表者名: Booth D, Takagi M, Sanchez-Pulido L, Petfalski E, Vargiu G, Samejima K, Imamoto N, Ponting C P, Tollervey D, Earnshaw W, Vagnarelli P.
  • 雑誌名: eLife 巻: 3: e01641
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Schizosaccharomyces pombe Hikeshi/Opi10 protein has similar biochemical functions to its human homolog but acts in different physiological contexts. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oda Y, Kimura M, Kose S, Fasken MB, Corbett AH, *Imamoto N.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 588 ページ: 1899-1905
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Biological significance of the importin-β family-dependent nucleocytoplasmic transport pathways. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Imamoto N.
  • 雑誌名: Traffic 巻: 15 ページ: 727-748
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Analysis of stress-induced nucleocytoplasmic Carrier Hikeshi (2017)
  • 著者名/発表者名: Imamoto N.
  • 学会等名: University of Strasbourg-RIKEN Workshop on Membrane Lipidology
  • 発表場所: Strasbourg, France
  • 年月日: 2017-03-09
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞質から核への蛋白質輸送を担う12種類にimportinβファミリー輸送因子の基質の大規模同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村誠、森中祐理子、今井賢一郎、小瀬真吾、Paul Horton、今本尚子
  • 学会等名: 第34回染色体ワークショップ・第15回 核ダイナミクス研究会
  • 発表場所: かずさアカデミアホール（千葉県木更津市）
  • 年月日: 2017-01-11
• [学会発表] Importinβファミリーが構成するヒト細胞の核内輸送経路を網羅した基質蛋白質の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村誠、今本尚子
  • 学会等名: 蛋白研セミナー
  • 発表場所: 大阪大学蛋白質研究所（大阪府吹田市）
  • 招待講演
• [学会発表] 間期の核膜孔複合体形成と核膜サブドメインPore free island消失 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三村恭弘、竹本智子、横田秀夫、今本尚子
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of thermal-stress induced nucleocytoplasmic transport carrier Hikeshi (2016)
  • 著者名/発表者名: Imamoto N
  • 学会等名: Frontiers in aging research toward healthy longevity
  • 発表場所: 丸の内MY PLAZAホール(東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-11-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 分子シャペロンHsp70核内輸送運搬体Hikeshiの機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 今本尚子
  • 学会等名: 臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 山口大学(山口県宇部市）
  • 年月日: 2016-11-11
  • 招待講演
• [学会発表] 核―細胞質タンパク質運搬体分子Hikeshi:熱ストレス時に活性化する分子シャペロンHsp70輸送機構とその生理機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小瀬真吾、今本尚子
  • 学会等名: 第89回 日本生化学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞質・細胞核の温度センシング機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 今本尚子
  • 学会等名: 第68回 日本細胞生物学会
  • 発表場所: 京都テルサ(京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-15
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of a stress activated nuclear import carrier, Hikeshi, using knockout mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: 儘田 博志、小林 健太郎、小瀬 真吾、今本 尚子
  • 学会等名: 第33回染色体ワークショップ・第14回核ダイナミクス研究会
  • 発表場所: 松島一の坊（宮城郡松島町）
  • 年月日: 2016-01-14
• [学会発表] SILAC法と蛋白質核輸送再構成系によるimportin-βファミリー輸送因子の輸送基質の大規模同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木村誠、 小瀬真吾、今本尚子
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会・合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Thermal stress induced nuclear transport pathway mediated by Hikeshi (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoko Imamoto
  • 学会等名: 2015 Nuclear Transport Meeting
  • 発表場所: Eden Roc Hotel（Sant Feliu de Guixols, Spain）
  • 年月日: 2015-09-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 熱ストレスで駆動する核ー細胞質間輸送を担うHikeshi (2015)
  • 著者名/発表者名: 今本尚子
  • 学会等名: 日本生物物理学会第53回年会
  • 発表場所: 金沢大学角間キャンパス（石川県金沢市）
  • 年月日: 2015-09-13
  • 招待講演
• [学会発表] Large Scale Identification of Nuclear Transport Receptor Substrates Using a Novel Approach (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoko Imamoto
  • 学会等名: International Symposium on Chromatin Structure, Dynamics, and Function
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県淡路市）
  • 年月日: 2015-08-25
  • 国際学会
• [学会発表] Function of nuclecytoplasmic transport carrier, Hikeshi (2015)
  • 著者名/発表者名: 今本尚子
  • 学会等名: 第67回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都江戸川区）
  • 年月日: 2015-07-01
  • 招待講演
• [学会発表] Thermal stress induced nuclear transport mediated by Hikeshi: its mechanism and physiological significance (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoko Imamoto
  • 学会等名: HiHA 第4回 Workshop
  • 発表場所: 広島大学健康長寿研究拠点(広島県広島市）
  • 年月日: 2015-06-19
  • 招待講演
• [学会発表] 核―細胞質間輸送運搬体Hikeshi機能の破綻で誘引されるヒト疾患とマウス発生異常 (2014)
  • 著者名/発表者名: 今本尚子
  • 学会等名: 第32回染色体ワークショップ・第13回核ダイナミクス研究会
  • 発表場所: 広島県廿日市
  • 年月日: 2014-12-16
• [学会発表] Ki67抗原が分裂期染色体表層にPCFを樹立する分子機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高木昌俊
  • 学会等名: 第３２回染色体ワークショップ 第１３回核ダイナミクス研究会 （共催）
  • 発表場所: 廿日市市、日本
  • 年月日: 2014-12-16
• [学会発表] SILAC法と核蛋白質輸送再構成系によるimportinβファミリー輸送因子の基質蛋白質の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木村誠
  • 学会等名: 第32回染色体ワークショップ／第13回核ダイナミクス研究会
  • 発表場所: 廿日市市、日本
  • 年月日: 2014-12-14
• [学会発表] SILAC法と蛋白質核輸送再構成系によるimportin-βファミリー輸送因子の輸送基質の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木村誠
  • 学会等名: 第３７回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜、日本
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] HSP70分子シャペロンシステムにおける核-細胞質間運搬体分子Hikeshiの機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小瀬真吾
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都市、日本
  • 年月日: 2014-10-18
• [学会発表] Thermal-stress induced nuclear transport mediated by Hikeshi: its mechanism and physiological significance (2014)
  • 著者名/発表者名: 今本尚子
  • 学会等名: Internaional Meeting of the German Society for Cell Biology (DGZ)
  • 発表場所: ポツダム ドイツ
  • 年月日: 2014-07-24
  • 招待講演
• [学会発表] 核膜孔複合体と輸送運搬体によるimportin輸送制御：細胞核機能から高次生命へ (2014)
  • 著者名/発表者名: 今本尚子
  • 学会等名: 新学術領域研究 動的クロマチン構造と機能 第二回班会議
  • 発表場所: 北海道上川郡、日本
  • 年月日: 2014-07-04
• [学会発表] 間期Cyclin-CDK複合体によるPOM121のリン酸化の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三村恭弘
  • 学会等名: 第２回クロマチン動構造若手の会
  • 発表場所: 北海道上川郡、日本
  • 年月日: 2014-07-02
• [学会発表] 分子シャペロンHSP70運搬体分子Hikeshiの輸送機構とその機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小瀬真吾
  • 学会等名: 第66回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 奈良市、日本
  • 年月日: 2014-06-11
• [学会発表] 細胞ストレスで駆動する核-細胞質間輸送：輸送運搬体Hikeshiの機能 (2014)
  • 著者名/発表者名: 今本尚子
  • 学会等名: 第66回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 奈良市、日本
  • 年月日: 2014-06-11
  • 招待講演
• [学会発表] 核ー細胞質間輸送運搬体分子Hikeshi (火消し） (2014)
  • 著者名/発表者名: 今本尚子
  • 学会等名: 新学術領域研究 「クロマチン動構造と創薬」セミナー
  • 発表場所: 大阪府茨木市
  • 年月日: 2014-05-23
  • 招待講演
• [学会発表] Hikeshiによる熱ストレス依存的HSP70核内移行 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小瀬真吾
  • 学会等名: 理研シンポジウム「細胞システムの動態と論理 VI」
  • 発表場所: 和光市、日本
  • 年月日: 2014-04-03 – 2014-04-04
• [図書] Encyclopaedia of Cell Biology (2015)
  • 著者名/発表者名: Mimura, Y., Imamoto, N
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: ELSEVIER
• [図書] Methods Mol. Biol. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kose, S., Funakoshi, T., Imamoto, N
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: Springer Science
• [図書] Reconstitution of nucleocytoplasmic transport using digitonin-permeabilized cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kose S, Funakoshi T, *Imamoto N.
  • 出版者: Methods Mol. Biol1262:
• [図書] Control of Nuclear Size by NPC proteins. In Cancer biology and Nuclear Envelope. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takagi M, *Imamoto N.
  • 出版者: Adv. Exp. Med. Biol.773:
• [図書] Analysis of nucleocytoplasmic transport in digitonin-per meabilized cells under different cellular conditions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furuta M, Kose S, Kehlenbach RH, *Imamoto N.
  • 出版者: Methods Cell Biol.22:
• [図書] Cell fusion method to visualize interphase nuclear pore formation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maeshima K, Funakoshi T, *Imamoto N.
  • 出版者: Method Cell Biol.122:
• [図書] Novel approaches for identification of nuclear transport receptor substrates. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Thakar K, Karaca S, Imamoto N, *Kehlenbach R.
  • 出版者: Methods Cell Biol.122:
• [備考] 今本細胞核機能研究室/理化学研究所
  • URL: http://www.riken.jp/research/labs/chief/cell_dyn/
• [備考] 今本細胞核機能研究室
  • URL: http://www.riken.jp/celldynamics/index.html
• [備考] 核タンパク質の輸送経路を大規模決定（プレスリリース）
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2017/20170202_1/
• [備考] 理化学研究所の研究室ホームページ
  • URL: http://www.riken.go.jp/research/labs/chief/cell_dyn/
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.riken.jp/celldynamics/index.html