オートファジーが司る転写因子群による代謝制御機構

• 研究課題/領域番号: 26253019
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 小松 雅明 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90356254)
• 連携研究者: 和栗 聡 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (30244908)
• 研究協力者: 水島 恒裕 ; 曽我 朋義 ; 岡部 隆義 ; 長野 哲雄
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 41,470千円 (直接経費: 31,900千円、間接経費: 9,570千円); 2016年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円); 2015年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円); 2014年度: 25,480千円 (直接経費: 19,600千円、間接経費: 5,880千円)
• キーワード: タンパク質分解 / オートファジー / p62 / Nbr1 / Metabolism / 代謝 / 転写因子 / Nrf2 / PPAR / 糖代謝 / 脂質代謝 / NRF2

研究成果の概要

オートファジーにより選択的に分解されるp62がユビキチンリガーゼアダプタータンパク質Keap1を不活性化し、Keap1の標的であるストレス応答性転写因子Nrf2を活性化すること機序を明らかにしてきた。このp62-Keap1-Nrf2経路がC型肝炎ウイルス陽性の肝細胞がん（HCC）において活性化し、グルクロン酸経路およびグルタチオン合成を亢進させ、HCCの増殖、抗がん剤耐性に寄与していることを見出した。さらに、p62-Keap1-Nrf2経路を標的にした抗がん剤スクリーニングを実施し、ヒット化合物を得た。このヒット化合物は、HCCの増殖、抗がん剤耐性を抑制することを確認した。

研究成果

• [国際共同研究] Yonsei University(韓国)
• [国際共同研究] ICCNS(China)
• [国際共同研究] University of Kansas Medical Center(米国)
• [国際共同研究] EPFL(Switzerland)
• [雑誌論文] Ubiquitylation of p62/sequestosome1 activates its autophagy receptor function and controls selective autophagy upon ubiquitin stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Peng H, Yang J, Li G, You Q, Han W, Li T, Gao D, Xie X, Lee BH, Du J, Hou J, Zhang T, Rao H, Huang Y, Li Q, Zeng R, Hui L, Wang H, Xia Q, Zhang X, He Y, Komatsu M, Dikic I, Finley D, Hu R.
  • 雑誌名: Cell Res. 巻: - 号: 5 ページ: 657-674
  • DOI: 10.1038/cr.2017.40
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Autophagy in the liver: functions in health and disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueno T, Komatsu M
  • 雑誌名: Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 巻: 14 号: 3 ページ: 170-184
  • DOI: 10.1038/nrgastro.2016.185
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ezetimibe, an NPC1L1 inhibitor, is a potent Nrf2 activator that protects mice from diet-induced nonalcoholic steatohepatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lee DH, Han DH, Nam KT, Park JS, Kim SH, Lee M, Kim G, Min BS, Cha BS, Lee YS, Sung SH, Jeong H, Ji HW, Lee MJ, Lee JS, Lee HY, Chun Y, Kim J, Komatsu M, Lee YH, Bae SH.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 99 ページ: 520-532
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.09.009
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] p62/Sqstm1 promotes malignancy of HCV-positive hepatocellular carcinoma through Nrf2-dependent metabolic reprogramming (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Ichimura Y, Taguchi K, Suzuki T, Mizushima T, Takagi K, Hirose Y, Nagahashi M, Iso T, Fukutomi T, Ohishi M, Endo K, Uemura T, Nishito Y, Okuda S, Obata M, Kouno T, Imamura R, Tada Y, Obata R, Yasuda D, Takahashi K, Fujimura T, Pi J, Lee MS, Ueno T, Ohe T, Mashino T, Wakai T, Kojima H, Okabe T, Nagano T et al.
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 7 号: 1 ページ: 12030-12030
  • DOI: 10.1038/ncomms12030
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sequestosome 1/p62 Protein Is Associated with Autophagic Removal of Excess Hepatic Endoplasmic Reticulum in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yang H, Ni HM, Guo F, Ding Y, Shi YH, Lahiri P, Frohlich LF, Rulicke T, Smole C, Schmidt VC, Zatloukal K, Cui Y, Komatsu M, Fan J, Ding WX.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 291 号: 36 ページ: 18663-18674
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.739821
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Megalin-Mediated Tubuloglomerular Alterations in High-Fat Diet-Induced Kidney Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara S, Hosojima M, Kaneko R, Aoki H, Nakano D, Sasagawa T, Kabasawa H, Kaseda R, Yasukawa R, Ishikawa T, Suzuki A, Sato H, Kageyama S, Tanaka T, Kitamura N, Narita I, Komatsu M, Nishiyama A, Saito A.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sqstm1-GFP knock-in mice reveal dynamic actions of Sqstm1 during autophagy and under stress conditions in living cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Eino, Shun Kageyama, Takefumi Uemura, Hiromichi Annoh, Tetsuya Saito, Ichiei Narita, Satoshi Waguri, Masaaki Komatsu.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 128 ページ: 4453-4461
  • DOI: 10.1242/jcs.180174
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] p62/SQSTM1 functions as a signaling hub and an autophagy adaptor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsuragi Y, Ichimura Y, Komatsu M.
  • 雑誌名: FEBS J. 巻: 282 号: 24 ページ: 4672-4678
  • DOI: 10.1111/febs.13540
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Proteasome dysfunction activates autophagy and the Keap1-Nrf2 pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Kageyama S, Sou YS, Uemura T, Kametaka S, Saito T, Ishimura R, Kouno T, Bedford L, Mayer RJ, Lee MS, Yamamoto M, Waguri S, Tanaka K, and Komatsu M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 号: 36 ページ: 24944-24955
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.580357
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] オートファジー選択的基質p62/SQSTM1によるがん代謝再編成 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 日本生化学会 シンポジウム オートファジーのマシナリーと機能
  • 発表場所: 仙台国際センター／東北大学川内北キャンパス（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-24
  • 招待講演
• [学会発表] Pathophysiological roles of autophagy in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M.
  • 学会等名: International Symposium of the Center for Animal Disease Models 2016
  • 発表場所: 東京ガーデンパレス（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-07-16
  • 招待講演
• [学会発表] p62/Sqstm1 regulates glucose and glutamine metabolisms through a transcription-factor NRF2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M.
  • 学会等名: Keystone Symposium on Autophagy: Molecular and Physiological Mechanism
  • 発表場所: ウイスラー（カナダ）
  • 年月日: 2016-06-05
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Autophagy defect and tumor development in mouse livers (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Ubiquitin Family Autophagy and Diseases
  • 発表場所: 蘇州（中国）
  • 年月日: 2016-04-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Metabolic reprogramming in human hepatocellular carcinoma by p62/SQSTM1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M.
  • 学会等名: 2016 Minisymposium on Autophagy
  • 発表場所: 台北（台湾）
  • 年月日: 2016-04-15
  • 招待講演
• [学会発表] Autophagy defect and tumor development in mouse livers (2016)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M.
  • 学会等名: APASL STC 2016
  • 発表場所: 釜山（韓国）
  • 年月日: 2016-04-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Metabolic reprogramming in human hepatocellular carcinoma by p62/SQSTM1 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolic reprogramming in human hepatocellular carcinoma by p62/SQSTM1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: merican Association for the study of Liver Diseases (AALD) Basic Science Symposium
  • 発表場所: サンフランシスコ（アメリカ）
  • 年月日: 2015-11-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Metabolic reprogramming in human hepatocellular carcinoma by p62/SQSTM1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: The 7th International Symposium on Autophagy 2015
  • 発表場所: Smoky Willow, Huangshan, China
  • 年月日: 2015-03-19 – 2015-03-23
  • 招待講演
• [備考] 「肝臓オートファジーの役割とその異常と肝疾患」に関する包括的な総説を発表しました
  • URL: http://www.niigata-u.ac.jp/news/2017/27691/
• [備考] 肝臓がんを抑制する新規化合物を同定しました
  • URL: http://www.niigata-u.ac.jp/news/2016/20330/
• [備考] 医歯学系の小松雅明教授がトムソン・ロイターのHCRのCertificateを授与されました
  • URL: http://www.niigata-u.ac.jp/news/2016/16536/
• [備考] 新潟大学大学院医師学総合研究科小松研究室
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/bc1/welcome.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/bc1/welcome.html
• [備考] 新潟大学大学院医歯学総合研究科 分子遺伝学講座
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/bc1/welcome.html