Girdinファミリー分子の機能と精神神経疾患・がんの病態形成における役割

• 研究課題/領域番号: 26253024
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 高橋 雅英 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (40183446)
• 研究分担者: 榎本 篤 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (20432255) ; 浅井 直也 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (80273233)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2014年度)
• 配分額: 15,340千円 (直接経費: 11,800千円、間接経費: 3,540千円); 2014年度: 15,340千円 (直接経費: 11,800千円、間接経費: 3,540千円)
• キーワード: エンドサイトーシス / Girdin

研究実績の概要

細胞がエンドサイトーシスにおいてカーゴを取り込むためには、まず細胞膜が内側にくびれ、その後膜小胞として細胞膜と遊離する必要がある。細胞膜の遊離に重要な働きをする分子としてdynamin GTPase（以下dynamin）が知られているが、今回、私達はdynaminの新規結合分子としてGirdinを同定した。Girdinはアクチン結合タンパク質であり、今回の生化学的解析によりGirdinがdynaminと直接結合し、dynaminのGTPase活性を上昇させることを明らかにした。Girdinのdynaminに対する結合の責任ドメインはGirdinのN末端ドメインであり、同ドメインを介したdynamin/Girdin間の結合が膜小胞の切断に重要な働きをすることを明らかにした。
以前の研究により、Girdinは上皮増殖因子受容体（epidermal growth factor receptor、以下EGFR）と結合することが明らかにされている。今回の検討によりGirdinのN末端ドメインがEGFRと結合するとdynamin/Girdinの複合体形成が競合的に阻害され、従ってdynaminの活性が上昇せず、結果的に膜小胞の切断が抑制されることを明らかにした。これと同様の機構でインテグリンを含む膜小胞の切断もGirdinは制御することができない。一方、トランスフェリン受容体やE-cadherin等のカーゴを含む膜小胞の場合、Girdinはこれらのカーゴと結合せず、従ってdynamin/Girdin複合体が形成されることで膜小胞の切断が促進されることを明らかにした。
上記の研究結果は、今まで推定されているアダプター分子群による選別とは別の選択的エンドサイトーシスのしくみがあることを示しており、細胞の種類や状況に特異的な細胞活動や機能に重要であると考えている。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of cargo-selective endocytosis by dynamin 2 GTPase-activating protein girdin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Liang Weng, Atsushi Enomoto, Hiroshi Miyoshi, Kiyofumi Takahashi, Naoya Asai, Nobuhiro Morone, Ping Jiang, Jian An, Takuya Kato, Keisuke Kuroda, Takashi Watanabe, Masato Asai, Maki Ishida-Takagishi, Yoshiki Murakumo, Hideki Nakashima, Kozo Kaibuchi and Masahide Takahashi.
  • 雑誌名: EMBO Journal. 巻: 33 号: 18 ページ: 2098-2112
  • DOI: 10.15252/embj.201488289
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Girdin in intimal hyperplasia in vein grafts and efficacy of atelocollagen-mediated application of siRNA for vein failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Miyachi, Shinji Mii, Atsushi Enomoto, Yoshiki Murakumo, Takuya Kato, Naoya Asai, Kimihiro Komori, Masahide Takahashi
  • 雑誌名: Journal of Vascular Surgery 巻: 60 号: 2 ページ: 479-489
  • DOI: 10.1016/j.jvs.2013.06.080
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 癌関連線維芽細胞においてAktシグナルの下流にあるGirdinがリン酸化されることにより腫瘍増大を引き起こす (2014)
  • 著者名/発表者名: 山村由美子、浅井直也、榎本篤、加藤琢哉、三井伸二、近藤裕史、前田健吾、室原豊明、高橋雅英
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 腫瘍微小環境におけるAkt結合蛋白Girdinの関与の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山村由美子、浅井直也、榎本篤、加藤琢哉、前田健吾、室原豊明、高橋雅英
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26