薬剤分子標的シアン耐性酸化酵素のケミカルバイオロジー

• 研究課題/領域番号: 26253025
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 寄生虫学(含衛生動物学)
• 研究機関: 長崎大学 (2016); 東京大学 (2014-2015)
• 研究代表者: 北 潔 長崎大学, 熱帯医学・グローバルヘルス研究科, 教授 (90134444)
• 研究分担者: 稲岡 健ダニエル 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10623803)
• 連携研究者: 原田 繁春 京都工芸繊維大学, 工芸科学研究科, 教授 (80156504) ; 斎本 博之 鳥取大学, 工学研究科, 教授 (20186977)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 39,910千円 (直接経費: 30,700千円、間接経費: 9,210千円); 2016年度: 10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円); 2015年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2014年度: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
• キーワード: シアン耐性酸化酵素 / トリパノソーマ / アスコフラノン / 生合成 / シアン耐酸化酵素

研究成果の概要

我々は寄生虫のエネルギー代謝系酵素群が極めて特殊な性質を持ち、宿主中での寄生適応に重要な役割を果している事を明らかにして来た。シアン耐性酸化酵素（Trypanosome alternative oxidase）は宿主の血流中に生息するアフリカトリパノソーマの増殖に必要不可欠であり、薬剤標的として有望な酵素である。
そこで我々が見出した特異的阻害剤アスコフラノンに着目し、化学の領域から生命現象を捉え、その応用を視野に入れたケミカルバイオロジーの観点により酵素の特徴、阻害剤との相互作用、そしてアスコフラノンの生合成経路を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Design and Synthesis of Potent Substrate-based Inhibitors of the Trypanosoma cruzi Dihydroorotate Dehydrogenase (2017)
  • 著者名/発表者名: D. K. Inaoka, M. Iida, S. Hashimoto, T. Tabuchi,T. Kuranaga, E. O. Balogun, T. Honma, A. Tanaka, S. Harada, T. Nara, K. Kita, M. Inoue
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 25 号: 4 ページ: 1465-1470
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2017.01.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Conjugates of 2,4-Dihydroxybenzoate and Salicylhydroxamate and Lipocations Display Potent Antiparasite Effects by Efficiently Targeting the Trypanosoma brucei and Trypanosoma congolense Mitochondrion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Francisco Jose Fueyo Gonzalez, Godwin U. Ebiloma, Carolina Izquierdo Garcia, Victor Bruggeman, Jose Maria Sanchez Villamanan, Anne Donachie, Emmanuel Oluwadare Balogun, Daniel Ken Inaoka, Tomoo Shiba, Shigeharu Harada, Kiyoshi Kita, Harry P. de Koning, Christophe Dardonville
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 60(4) 号: 4 ページ: 1509-1522
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b01740
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of a new air-stable structure-simplified nafuredin-γ analog as a potent and selective nematode complex I inhibitor (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ohtawa, Shiho Arima, Risa Shimizu, Naomi Hanatani, Eri Shimizu, Kazuro Shiomi, Kiyoshi Kita, Satoshi Omura,Tohru Nagamitsu
  • 雑誌名: The Journal of Antibiotics(Tokyo) 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 647-654
  • DOI: 10.1038/ja.2017.16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigation into the ubiquinol-binding site of the trypanosomal alternative oxidase (2016)
  • 著者名/発表者名: Benjamin May, Luke Young, Mary Albury, Daniel Ken Inaoka, Kiyoshi Kita, Anthony L. Moore
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Bioenergetics 巻: 1857 ページ: e41-e41
  • DOI: 10.1016/j.bbabio.2016.04.309
  • 国際共著
• [雑誌論文] Drug selection using bleomycin for transfection of the oyster-infecting parasite Perkinsus marinus (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto H, Kita K, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Parasitology International 巻: 未定 号: 5 ページ: 563-566
  • DOI: 10.1016/j.parint.2016.04.003
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Open Form Inducer Approach for Structure-Based Drug Design (2016)
  • 著者名/発表者名: D. K. Inaoka, M. Iida, T. Tabuchi, T. Honma, N. Lee, S. Hashimoto, S. Matsuoka, T. Kuranaga, K. Sato, T. Shiba, K. Sakamoto, E. O. Balogun, S. Suzuki, T. Nara, J. R. Rocha, C. A. Montanari, A. Tanaka, M. Inoue, K. Kita, S. Harada
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 号: 11 ページ: e0167078-e0167078
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0167078
  • NAID: 120006987593
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Investigation into the Physiological Significance of the Phytohormone Abscisic Acid in Perkinsus marinus, an Oyster Parasite Harboring a Non-Photosynthetic Plastid (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, H, Suzuki, S., Nagamune, K., Kita, K., Matsuzaki, M.
  • 雑誌名: J. Eukaryot. Microbiol. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 440-446
  • DOI: 10.1111/jeu.12379
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Parasites resistant to the anti-malarial atovaquone fail to transmit by mosquitoes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Goodman, C. D., Siregar, J., Mollard, V., Vega-Rodriguez, J., Syafruddin, D., Matsuoka, H., Matsuzaki, M., Toyama, T., Sturm, A., Cozijnsen, A., Jacobs-Loreno, M., Kita, K., Marzuki, S. and McFadden, G. I.
  • 雑誌名: Science 巻: 352 ページ: 349-353
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lactate retards the development of erythrocytic stages of the human malaria parasite Plasmodium falciparum. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka K, Hirai M, Komatsuya K, Ono Y, Kita K.
  • 雑誌名: Parasitol Int 巻: 64 号: 3 ページ: 301-303
  • DOI: 10.1016/j.parint.2014.08.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 2.Pharmacophore Modeling for Anti-Chagas Drug Design Using the Fragment Molecular Orbital Method (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshino R, Yasuo N, Inaoka DK, Hagiwara Y, Ohno K, Orita M, Inoue M, Shiba T, Harada S, Honma T, Balogun EO, da Rocha JR, Montanari CA, Kita K, Sekijima M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 5 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0125829
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo curative and protective potential of orally administrated 5-aminolevulinic acid plus ferrous iron against malaria (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Hikosaka K, Balogun EO, Komatsuya K, Niikura M, Kobayashi F, Takahashi K, Tanaka T, Nakajima M, Kita K.
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 巻: 59 号: 11 ページ: 6960-6967
  • DOI: 10.1128/aac.01910-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct evidence for the atovaquone action on the Plasmodium cytochrome bc1 complex. (2015)
  • 著者名/発表者名: Siregar JE, Kurisu G, Kobayashi T, Matsuzaki M, Sakamoto K, Mi-Ichi F, Watanabe Y, Hirai M, Matsuoka H, Syafruddin D, Marzuki S, Kita K.
  • 雑誌名: Parasitol Int 巻: 64 号: 3 ページ: 295-300
  • DOI: 10.1016/j.parint.2014.09.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Diversity of respiratory chains in parasite mitochondria - As a drug target - (2017)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Kita
  • 学会等名: the 115th International Titisee Conference
  • 発表場所: Treschers Schwarzwaldhotel (Mainz, Germany)
  • 年月日: 2017-03-29
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] NTDｓと治療薬の現状と課題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北 潔
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県、仙台市）
  • 年月日: 2017-03-25
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリア呼吸鎖電子伝達系 -創薬ターゲットとして- (2016)
  • 著者名/発表者名: 北 潔
  • 学会等名: 日本生物工学会第23回九州支部飯塚大会
  • 発表場所: 九州工業大学（福岡県、飯塚市）
  • 年月日: 2016-12-03
  • 招待講演
• [学会発表] Re-modeling of respiratory chain in the parasite mitochondria during their adaptation環境適応における寄生虫ミトコンドリア呼吸鎖のリモデリング (2016)
  • 著者名/発表者名: 北 潔
  • 学会等名: 第54回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: つくば国際会議場（茨城県、つくば市）
  • 年月日: 2016-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] 熱帯感染症制圧へ向けての創薬 -薬剤標的としてのミトコンドリア- (2016)
  • 著者名/発表者名: 北 潔
  • 学会等名: 中高温微生物研究センター・シンポジウム 「熱帯感染症の制圧に向けて」
  • 発表場所: 山口大学（山口県、山口市）
  • 年月日: 2016-11-25
  • 招待講演
• [学会発表] Mitochondria as drug target -from parasites to cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Kita
  • 学会等名: The 13th Conference of Asian Society for Mitochondrial Research and Medicine, The 16th Conference of Japanese Society of Mitochondrial Research and Medicine
  • 発表場所: TKPガーデンシティ品川（東京都、港区）
  • 年月日: 2016-10-30
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 新規抗エキノコックス薬の開発 -ミトコンドリアを標的として- (2016)
  • 著者名/発表者名: 北 潔
  • 学会等名: 青海大学-宮崎大学合同シンポジウム －エキノコックス対策-
  • 発表場所: 中国青海大学畜牧獣医科学院 (青海省西寧市, 中国）
  • 年月日: 2016-09-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 新規抗マラリア薬としての5－アミノレブリン酸 (2016)
  • 著者名/発表者名: 北 潔
  • 学会等名: 第6回ポルフィリン-ALA学会年会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京都、港区）
  • 年月日: 2016-04-22
  • 招待講演
• [学会発表] Magic Bullets for Parasitic Diseases - Drugs from Japan - (2016)
  • 著者名/発表者名: KITA Kiyoshi
  • 学会等名: 日本薬理学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] Ascofuranone: a gift from nature as anti-parasite drug (2016)
  • 著者名/発表者名: KITA Kiyoshi
  • 学会等名: US-Japan EID Meeting - 50th Anniversary
  • 発表場所: Bethesda, USA
  • 年月日: 2016-01-11
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 低酸素適応におけるミトコンドリアの役割：寄生虫からがん細胞まで (2014)
  • 著者名/発表者名: 北 潔
  • 学会等名: 第14回日本ミトコンドリア学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] 寄生虫の低酸素エネルギー代謝経路を標的にした構造生命科学による創薬 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原田繁春、北 潔
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-16
• [学会発表] ミトコンドリア呼吸鎖の多様性：寄生虫からがん細胞まで (2014)
  • 著者名/発表者名: 北 潔
  • 学会等名: 第52回生物物理学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-09-26
  • 招待講演
• [図書] Kala Azar in South Asia (2017)
  • 著者名/発表者名: Nozomu Nihashi, Daniel Ken Inaoka, Chiaki Tsuge, Emmanuel Oluwadare Balogun, Yasutaka Osada, Yasuyuki Goto, Yoshitsugu Matsumoto, Takeshi Nara, Tatsushi Mogi, Shigeharu Harada, Kita Kiyoshi
  • 総ページ数: 309
  • 出版者: Springer International Publishing
• [図書] Cytochrome Complexes:Evolution, Structures, Energy Transduction, and Signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: Luke Young, Benjamin May, Tomoo Shiba, Shigeharu Harada, Daniel Ken Inaoka, Kiyoshi Kita, Anthony L. Moore
  • 総ページ数: 739
  • 出版者: Springer Netherlands
• [備考] 東京大学大学院国際保健学専攻・生物医化学教室
  • URL: http://www.biomedchem.m.u-tokyo.ac.jp/
• [産業財産権] Dihydroorotic and acid dehydrogenase inhibitor (2016)
  • 発明者名: Kiyoshi Kita, et al.
  • 権利者名: Kiyoshi Kita, et al.
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-06-14
  • 外国
• [産業財産権] Endoparasite control agent and method for using the same (2016)
  • 発明者名: Kiyoshi Kita, et al.
  • 権利者名: Kiyoshi Kita, et al.
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-09-15
  • 外国
• [産業財産権] Endoparasite control agent (2016)
  • 発明者名: Kiyoshi Kita, et al.
  • 権利者名: Kiyoshi Kita, et al.
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-10-20
  • 外国