関節リウマチを中心とした自己免疫病の免疫学的基盤の解明と新規治療法・予防法の確立

• 研究課題/領域番号: 26253030
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 坂口 志文 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 教授 (30280770)
• 研究分担者: 廣田 圭司 京都大学, 再生医科学研究所, 准教授 (90631250)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 40,430千円 (直接経費: 31,100千円、間接経費: 9,330千円); 2016年度: 12,480千円 (直接経費: 9,600千円、間接経費: 2,880千円); 2015年度: 13,260千円 (直接経費: 10,200千円、間接経費: 3,060千円); 2014年度: 14,690千円 (直接経費: 11,300千円、間接経費: 3,390千円)
• キーワード: SKG / 自己免疫性関節炎 / 関節リウマチ / ZAP-70 / 自己抗原

研究成果の概要

本研究では、ZAP-70シグナル強度を量的・質的に調整可能なシステムの開発により、胸腺における自己免疫性T細胞の発生またはT細胞発生不全にいたるZAP-70シグナル強度域を明らかにした。即ち、ヒトの免疫不全症候群および自己免疫疾患の発症要因の理解に良いモデルを確立した。また、自己免疫性関節炎の病因に関わる新規自己抗原スクリーニングシステムを確立し、RPL23A反応性単クローンTCRをもつT細胞が乾癬様皮膚炎および関節炎惹起に十分であることを明らかにした。さらに、ヒト関節リウマチ患者群から抗RPL23A自己抗体が検出でき、臨床的にも新規疾患バイオマーカーとして意義を見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] Advertisement Hypomethylation of the Treg-specific demethylated region in FOXP3 is a hallmark of the regulatory T-cell subtype in adult T-cell leukemia (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimazu Y, Shimazu Y, Hishizawa M, Hamaguchi M, Nagai Y, Sugino N, Fujii S, Kawahara M, Kadowaki N, Nishikawa H, Sakaguchi S, Takaori-Kondo A.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 4 ページ: 136-145
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sialyl Lewis x (CD15s) identifies highly differentiated and most suppressive FOXP3high regulatory T cells in humans. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyara M, Chader D, Sage E, Sugiyama D, Nishikawa H, Bouvry D, Claër L, Hingorani R, Balderas R, Rohrer J, Warner N, Chapelier A, Valeyre D, Kannagi K, Sakaguchi S, Amoura Z, Gorochov G.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 巻: 112 ページ: 7225-7230
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcriptional and epigenetic control of regulatory T cell development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa Y, Wing JB, Sakaguchi S.
  • 雑誌名: Prog Mol Biol Transl Sci. 巻: 136 ページ: 1-33
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The microbiota regulates type 2 immunity through RORt+ T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnmacht C, Park J, Cording S, Wing JB, Atarashi K, Obata Y, Gaboriau-Routhiau V, Marques R, Dulauroy S, Fedoseeva M, Busslinger M, Cerf-Bensussan N, Boneca IG, Voehringer D, Hase K, Honda K, Sakaguchi S, Eberl G.
  • 雑誌名: Science. 巻: 349 ページ: 989-993
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Detection of self-reactive CD8+ T cells with an anergic phenotype in healthy individuals (2014)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Nishikawa H, Sugiyama D, Ha D, Hamaguchi M, Saito T, Nishioka M, Wing JB, Adeegbe D, Katayama I, Sakaguchi S.
  • 雑誌名: Science 巻: 346 ページ: 1536-1540
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Detection of T-cell responses to a ubiquitous cellular protein in autoimmune disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Hashimoto M, Hirota K, Ohkura N, Morikawa H, Nishikawa H, Tanaka A, Furu M, Ito H, Fujii T, Nomura T, Yamazaki S, Morita A, Vignali DA, Kappler JW, Matsuda S, Mimori T, Sakaguchi N, Sakaguchi S.
  • 雑誌名: Science 巻: 346 ページ: 363-368
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulatory T-cells control antigen-specific expansion of Tfh cell number and humoral immune responses via the coreceptor CTLA-4 (2014)
  • 著者名/発表者名: Wing JB, Ise W, Kurosaki T, Sakaguchi S.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 41 ページ: 1013-1025
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interleukin-10- Producing Plasmablasts Exert Regulatory Function in Autoimmune Inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Baba A, Yokota T, Nishikawa H, Ohkawa Y, Kayama H, Kallies A, Nutt SL, Sakaguchi S, Takeda K, Kurosaki T, and Baba Y.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 41 ページ: 1040-1051
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Schmidt-Supprian M. Continuous T Cell Receptor Signals Maintain a Functional Regulatory T Cell Pool (2014)
  • 著者名/発表者名: Vahl JC, Drees C, Heger K, Heink S, Fischer JC, Nedjic J, Ohkura N, Morikawa H, Poeck H, Schallenberg S, RieB D, Hein MY, Buch T, Polic B, Schonle A, Zeiser R, Schmitt-Graff A, Kretschmer K, Klein L, Korn T, Sakaguchi S
  • 雑誌名: Immunity 巻: 41 ページ: 722-736
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Homeostasis of Thymus-Derived Foxp3+ Regulatory T Cells Is Controlled by Ultraviolet B Exposure in the Skin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Nishioka A, Kasuya S, Ohkura N, Hemmi H, Kaisho T, Taguchi O, Sakaguchi S, Morita A.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 193 ページ: 5488-5497
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Epigenetic control of thymic Treg-cell development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa Y, Ohkura N, Sakaguchi S.
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol 巻: 45 ページ: 11-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FRT - Fondation Rene Touraine: Pour La Dermatologie. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi S, Sallusto F, Gebhardt T, Stingl G, Clark RA, Santamaria-Babí LF, Guttman-Yassky E, Schuler G, Koenen HJ.
  • 雑誌名: Exp Dermatol 巻: 23 ページ: 772-785
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Differential roles of epigenetic changes and Foxp3 expression in regulatory T cell-specific transcriptional regulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morikawa H, Ohkura N, Vandenbon A, Itoh M, Nago-Sato S, Kawaji H, Lassmann T, Carninci P, Hayashizaki Y, Forrest A, Standley D, Date D, Sakaguchi S, and the FANTOM consortium.
  • 雑誌名: PNAS 巻: 111 ページ: 5289-5294
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transient Ablation of Regulatory T cells Improves Antitumor Immunity in Colitis-Associated Colon Cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Pastille E, Bardini K, Fleissner D, Adamczyk A, Frede A, Wadwa M, von Smolinski D, Kasper S, Sparwasser T, Gruber AD, Schuler M, Sakaguchi S, Roers A, Miiller W, Hansen W, Buer J, Westendorf AM.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74 ページ: 4258-4269
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comprehensive exploration of autoantibody in Behçet's disease: A novel autoantibody to claudin-1, an essential protein for tight junctions, is identified. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morishima A, Hirano T, Nishikawa H, Nakai K, Sakaguchi S, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Joint Bone Spine. 巻: 81 ページ: 546-548
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD28 signals the differential control of regulatory T cells and effector T cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mikami N, Sakaguchi S.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 44 ページ: 955-957
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TREG-cell therapies for autoimmune rheumatic diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyara M, Ito Y, Sakaguchi S.
  • 雑誌名: Nat Rev Rheumatol. 巻: 10 ページ: 543-551
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic and epigenetic basis of Treg cell development and function: From a FoxP3-centered view to an epigenome-defined view of natural Treg cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Morikawa H, Sakaguchi S.
  • 雑誌名: Immunol. Rev 巻: 259 ページ: 192-205
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A promoter level mammalian expression atlas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Forrest A, ..., Morikawa H., ..., Hamaguchi M., ..., Ohkura N., ...,Sakaguchi S., ...,Hayashizaki Y, et al.,
  • 雑誌名: Nature 巻: 507 ページ: 462-470
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Foxp3+ Treg cells in humoral immunity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wing JB, Sakaguchi S.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 26 ページ: 61-69
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes at primary sites as a possible prognostic factor of cutaneous angiosarcoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujii H, Arakawa A, Utsumi D, Sumiyoshi S, Yamamoto Y, Kitoh A, Ono M, Matsumura Y, Kato M, Konishi K, Shiga T, Sano S, Sakaguchi S, Miyagawa-Hayashino A, Takahashi K, Uezato H, Miyachi Y, Tanioka M.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 134 ページ: 2393-2402
  • NAID: 120005458273
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulatory T cells in cancer immunotherapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa H, Sakaguchi S.
  • 雑誌名: Curr Opin Immunol. 巻: 27 ページ: 1-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Role of glucocorticoid-induced TNFR-related protein (GITR) ligand in effector function and Treg-mediated suppression (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Keiko, Nishioka Tomohisa, Hirota Keiji, Takeda Kiyoshi, Akira Shizuo, Sakaguchi Shimon
  • 学会等名: 第44回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Regulation of immune responses by sCTLA-4 produced by Treg cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Osaki Motonao, Sakaguchi Shimon
  • 学会等名: 第44回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Establishment of regulatory T cell-specific super-enhancers (2015)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa Yohko, Ohkura Naganari, Sakaguchi Shimon
  • 学会等名: 第44回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Specific characteristics of tumor infiltrating regulatory T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Kidani Yujiro, Sakaguchi Shimon, Ohkura Naganari
  • 学会等名: 第44回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Rheumatoid arthritis patients-derived gut microbiota induce Th17-mediated arthritis in SKG Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda Yuichi, Umemoto Eiji, Matsushita Masato, Saeki Yukihiko, Ito Yoshinaga, Hirota Keiji, Sakaguchi Noriko, Kumanogo Atushi, Sakaguchi Shimon, Takeda Kiyoshi
  • 学会等名: 第44回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Control of Immune Responses by Regulatory T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA T Cells: Regulation and Effector Function
  • 発表場所: Utah（USA）
  • 年月日: 2015-03-29 – 2015-04-03
  • 招待講演
• [学会発表] APC and T Regs (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA Dendritic Cells and Macrophages Reunited
  • 発表場所: Montreal（Canada）
  • 年月日: 2015-03-08 – 2015-03-13
  • 招待講演
• [学会発表] Control of immune responses by regulatory T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: The 4th NIF Winter School on Advanced Immunology
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2015-01-18 – 2015-01-23
  • 招待講演
• [学会発表] Regulatory T Cells and Immune Tolerance. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: Sushruta Lecture Transplantation Update-2015
  • 発表場所: Ahmedabad（India）
  • 年月日: 2015-01-09 – 2015-01-11
  • 招待講演
• [学会発表] Control of autoimmunity and tumor immunity by regulatory T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂口志文
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会第39回年次学術大会・総会
  • 発表場所: ホテル阪急エキスポパーク（大阪）
  • 年月日: 2014-12-14
  • 招待講演
• [学会発表] The soluble form of CTLA-4 in regulatory T cells-mediated suppression (2014)
  • 著者名/発表者名: Osaki Motonao, Sakaguchi Shimon
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会・学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] The genome organizer Satb1 differentially controls thymic and peripheral development of regulatory T cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: 4.Kitagawa Yohko, Ohkura Naganari, Hirota Keiji, Adeegbe Olakunle, Yasada Keiko, Kondo Motonari, Taniuchi Ichiro, Kohwi-ShigematuTerumi, Sakaguchi Shimon
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会・学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Regulatory T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: development, maintenance and function in normal and disease states 22nd FRT –Fondation Rene Touraine Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Paris（France）
  • 年月日: 2014-12-05
  • 招待講演
• [学会発表] Keynote Address Immune Regulation for Cancer Immunotherapy The 45th International Symposium of The Princess Takamatsu Cancer Research Fund (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: Recent Advances in Cancer Immunotherapy
  • 発表場所: パレスホテル東京（東京）
  • 年月日: 2014-11-18 – 2014-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] 制御性T細胞と自己免疫・癌 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂口志文
  • 学会等名: 第57回日本甲状腺学会学術集会
  • 発表場所: ナレッジキャピタル コングレコンベンションセンター（大阪）
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-15
  • 招待講演
• [学会発表] Control of immune responses by regulatory T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: BK seminar Integrative Biosciences and Biotechnology
  • 発表場所: Pohan（Korea）
  • 年月日: 2014-11-10
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic and epigenetic basis of Treg cell development and function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: Academy of Immunology and Microbiology Workshop on Immunology 2014
  • 発表場所: Pohan（Korea）
  • 年月日: 2014-11-09 – 2014-11-10
  • 招待講演
• [学会発表] Regulatory T Cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: Development, Maintenance and Function in Normal and Disease States The 2014 Fall Conference of Korean Association of Immunologists
  • 発表場所: Seoul（Korea）
  • 年月日: 2014-11-06 – 2014-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] Treg-mediated control of the cell fate of autoimmune T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: The Fourth International Conference on Regulatory T Cells and T Helper Cell Subsets and Clinical Application in Human Diseases
  • 発表場所: Shanghai（China）
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-04
  • 招待講演
• [学会発表] 制御性T細胞による免疫応答制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂口志文
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] Control of Treg cells for immune tolerance (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: Novo nordisk innovation summit Tokyo
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京）
  • 年月日: 2014-10-01 – 2014-10-02
  • 招待講演
• [学会発表] 制御性T細胞による免疫応答制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂口志文
  • 学会等名: 第51回補体シンポジウム
  • 発表場所: 神戸常盤大学（神戸）
  • 年月日: 2014-08-22 – 2014-08-23
  • 招待講演
• [学会発表] Control of Tumor Immunity by Regulatory T Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: IAAO(International Academy for Advanced Oncology) Convergence for Breakthroughs in Oncology Therapy
  • 発表場所: 六本木ヒルズ（東京）
  • 年月日: 2014-08-01 – 2014-08-02
  • 招待講演
• [学会発表] 制御性T細胞による免疫応答制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂口志文
  • 学会等名: 第33回分子病理学研究会
  • 発表場所: 宮城蔵王ロイヤルホテル（蔵王）
  • 年月日: 2014-07-25 – 2014-07-26
  • 招待講演
• [学会発表] 制御性T細胞による免疫応答制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂口志文
  • 学会等名: 第51回日本消化器免疫学会総会
  • 発表場所: 京都大学医学部 芝蘭会館（京都）
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] Control of autoimmunity and tumor immunity by regulatory T cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: RJKEN IMS-JSI International Symposium on Immunology 2014 Decoding Immune Complexity Bench to Bedside
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2014-06-26 – 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] 制御性T細胞による免疫応答制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂口志文
  • 学会等名: 第38回日本リンパ学会総会東京
  • 発表場所: 北里大学白金キャンパス薬学部コンベンションホール（東京）
  • 年月日: 2014-06-21
  • 招待講演
• [学会発表] Regulatory T cells in autoimmunity and tumor immunity (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: The 1st joint symposium of Karolinska Institute and Osaka University 2014 Immunology and Infection biology
  • 発表場所: Stockholm（Sweden）
  • 年月日: 2014-06-10
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic changes and Treg cell development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: European Academy of Allergy and Clinical Immunology Congress 2014
  • 発表場所: Copenhagen（Denmark）
  • 年月日: 2014-06-07 – 2014-06-11
  • 招待講演
• [学会発表] 胸腺と末梢の制御性T細胞発生におけるSATB1の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 北川瑤子、大倉永也、廣田圭司、安田佳子、谷内一郎、近藤元就、重松照美、坂口志文
  • 学会等名: 第24回Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都平安ホテル(京都）
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-17
• [学会発表] Genetic and epigenetic basis of Treg cell development and function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimon Sakaguchi
  • 学会等名: 2014 Beijing-Shanghai Immunology Joint Symposium
  • 発表場所: Hangzhou（China）
  • 年月日: 2014-04-12
  • 招待講演