心筋細胞の分化と破綻におけるエピゲノム機構の解析

• 研究課題/領域番号: 26253049
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 小室 一成 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30260483)
• 研究分担者: 内藤 篤彦 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10588891) ; 野村 征太郎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10722118)
• 連携研究者: 野村 征太郎 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (10722118)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 41,600千円 (直接経費: 32,000千円、間接経費: 9,600千円); 2016年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2015年度: 14,430千円 (直接経費: 11,100千円、間接経費: 3,330千円); 2014年度: 15,990千円 (直接経費: 12,300千円、間接経費: 3,690千円)
• キーワード: 分子心臓学 / エピゲノム / 遺伝子制御 / 分子心臓病学 / 転写制御 / 循環器 / ゲノム / 心不全 / 心筋細胞分化

研究成果の概要

我々は、未分化幹細胞が心筋細胞へと分化する過程、心筋細胞の機能が破綻する心不全発症の過程の両者におけるエピゲノム制御機構を解析した。まず分化に伴って活性化するWntシグナルの転写制御因子β-cateninが複数のエピゲノム制御因子と複合体を形成して中胚葉エンハンサーを活性化し下流の遺伝子プログラムを誘導することを明らかにした。さらに１細胞トランスクリプトーム解析とエピゲノム解析を統合することで、心臓への圧負荷によって活性化する転写因子群が心不全遺伝子プログラムを制御するエンハンサーを活性化することを見出した。本研究によりエピゲノムが心筋細胞の分化と破綻の両者を制御していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Dysbiosis and compositional alterations with aging in the gut microbiota of patients with heart failure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamo T, Akazawa H, Suda W, Saga-Kamo A, Shimizu Y, Yagi H, Liu Q, Nomura S, Naito AT, Takeda N, Harada M, Toko H, Kumagai H, Ikeda Y, Takimoto E, Suzuki JI, Honda K, Morita H, Hattori M, Komuro I.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 3 ページ: 0174099-0174099
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0174099
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Strategy for Genomic Research on Common Cardiovascular Diseases Aiming at the Realization of Precision Medicine: Personal Insights and Perspectives. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morita H, Komuro I.
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 119 号: 8 ページ: 900-903
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.309802
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fukutin gene mutations that cause left ventricular noncompaction (2016)
  • 著者名/発表者名: Amiya E, Morita H, Hatano M, Nitta D, Hosoya Y, Maki H, Motozawa Y, Sato N, Ishiura H, Numakura S, Shintani Y, Kinugawa K, Takeda N, Shimizu J, Tsuji S, Komuro I.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 222 ページ: 727
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.08.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIF-1alpha-PDK1 axis-induced active glycolysis plays an essential role in macrophage migratory capacity (2016)
  • 著者名/発表者名: Semba, H., Takeda, N., Isagawa, T., Sugiura, Y., Honda, K., Wake, M., Miyazawa, H., Yamaguchi, Y., Miura, M., Jenkins, DM., Choi, H., Kim, JW., Asagiri, M., Cowburn, AS., Abe, H., Soma, K., Koyama, K., Katoh, M., Sayama, K., Goda, N., Johnson, RS., Manabe, I., Nagai, R., Komuro, I.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 11635-11635
  • DOI: 10.1038/ncomms11635
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel molecular mechanisms and regeneration therapy for heart failure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Oka T, Morita H, Komuro I.
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 92 ページ: 46-51
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2016.01.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of Induced Pluripotent Stem Cells From Patients With Duchenne Muscular Dystrophy and Their Induction to Cardiomyocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A, Naito AT, Lee JK, Kitazume-Taneike R, Ito M, Yamaguchi T, Nakata R, Sumida T, Okada K, Nakagawa A, Higo T, Kuramoto Y, Sakai T, Tominaga K, Okinaga T, Kogaki S, Ozono K, Miyagawa S, Sawa Y, Sakata Y, Morita H, Umezawa A, Komuro I.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 57 号: 1 ページ: 112-117
  • DOI: 10.1536/ihj.15-376
  • NAID: 130005120987
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Higdla is a oositive regulaator of cytochrome c oxidase (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Hayashi, Y. Asano, Y. Shintani, H. Aoyama, H. Kioka, O. Tsukamoto, M. Hikita, K. Shinzawa-Itoh, K. Takajuji, S. Higo, H. Kato, S. Yamazaki, K. Matsuoka, A. Nakano, H. Asanuma, M. Asakura, T. Minamino, Y. Goto, T. Ogura, M. Kitakaze, I. Komuro, Y. Sakata, T. Tsukihara, S. Yoshikawa, S. Takashima
  • 雑誌名: Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 巻: 112 号: 5 ページ: 1553-1558
  • DOI: 10.1073/pnas.1419767112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complement C1q-induced activation of β-catenin signalling causes hypertensive arterial remodelling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sumida T, Naito AT, Nomura S, Nakagawa A, Higo T, Hashimoto A, Okada K, Sakai T, Ito M, Yamaguchi T, Oka T, Akazawa H, Lee JK, Minamino T, Offermanns S, Noda T, Botto M, Kobayashi Y, Morita H, Manabe I, Nagai T, Shiojima I, Komuro I.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 6241-6241
  • DOI: 10.1038/ncomms7241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wnt/β-Catenin Signaling Contributes to Skeletal Myopathy in Heart Failure via Direct Interaction With Forkhead Box O. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Naito AT, Higo T, Nakagawa A, Shibamoto M, Sakai T, Hashimoto A, Kuramoto Y, Sumida T, Nomura S, Ito M, Yamaguchi T, Oka T, Akazawa H, Lee JK, Morimoto S, Sakata Y, Shiojima I, Komuro I.
  • 雑誌名: Circ Heart Fail. 巻: 8 号: 4 ページ: 799-808
  • DOI: 10.1161/circheartfailure.114.001958
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monitoring beta-arrestin recruitment via beta-lactamase enzyme fragment complementation: purification of peptide E as a low-affinity ligand for mammalian bombesin receptors (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y*, Kumagai H*, Okazaki H, Fujishiro M, Motozawa Y, Nomura S, Takeda N, Toko H, Takimoto E, Akazawa H, Morita H, Suzuki J, Yamazaki T, Komuro I, Yanagisawa M (co-first author)
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 6 ページ: e0127445-e0127445
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0127445
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Quantitative measurement of GPCR endocytosis via pulse-chase covalent labeling (2015)
  • 著者名/発表者名: Kumagai H, Ikeda Y, Motozawa Y, Fujishiro M, Okamura T, Fujio K, Okazaki H, Nomura S, Takeda N, Harada M, Toko H, Takimoto E, Akazawa H, Morita H, Suzuki J, Yamazaki T, Yamamoto K, Komuro I, Yanagisawa M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 5 ページ: e0129394-e0129394
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0129394
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Angiotensin II receptor blockade promotes repair of skeletal muscle through down-regulation of aging-promoting C1q expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yabumoto C, Akazawa H, Yamamoto R, Yano M, Kudo-Sakamoto Y, Sumida T, Kamo T, Yagi H, Shimizu Y, Saga-Kamo A, Naito AT, Oka T, Lee JK, Suzuki J, Sakata Y, Uejima E, Komuro I.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 号: 1 ページ: 14453-14453
  • DOI: 10.1038/srep14453
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Monocyte-derived extracellular Nampt-dependent biosynthesis of NAD(+) protects the heart against pressure overload. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yano M, Akazawa H, Oka T, Yabumoto C, Kudo-Sakamoto Y, Kamo T, Shimizu Y, Yagi H, Naito AT, Lee JK, Suzuki J, Sakata Y, Komuro I.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 号: 1 ページ: 15857-15857
  • DOI: 10.1038/srep15857
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 【再生医療-新たな医療を求めて-】 臨床応用を目指した基礎研究 疾患モデル細胞、iPS細胞を用いた毒性評価と創薬研究 iPS細胞を用いた遺伝性心筋疾患の病態解明と治療法開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 正道、内藤 篤彦、小室 一成
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 73 ページ: 411-415
• [雑誌論文] 【疾患特異的iPSの基礎と臨床】 疾患特異的iPSの臨床 循環器疾患における現況 (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 正道、内藤 篤彦、小室 一成
  • 雑誌名: Surgery Frontier 巻: 22 ページ: 137-141
• [雑誌論文] 【心筋再生の現状と展望】 iPS細胞を用いた拡張型心筋症の病態解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 正道、内藤 篤彦、小室 一成
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 70 ページ: 1683-1688
• [雑誌論文] 心不全における心筋細胞の1細胞heterogeneityとその意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 野村 征太郎、佐藤 真洋、藤田 隆教、山口 敏弘、住田 智一、内藤 篤彦、東口 治弘、油谷 浩幸、小室 一成
  • 雑誌名: 日本内分泌学会雑誌 巻: 91 ページ: 636-636
• [雑誌論文] Anti-inflammatory peptides from cardiac progenitors ameliorate dysfunction after myocardial infarction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Liu ML, Nagai T, Tokunaga M, Iwanaga K, Matsuura K, Takahashi T, Kanda M, Kondo N, Naito AT, Komuro I, Kobayashi Y.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 3 号: 6
  • DOI: 10.1161/jaha.114.001101
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Post-myocardial Infarction Remodeling Is Involved in the Progression of Calpain-dependent Cleavage of N-cadherin (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoko Kudo-Sakamoto, Hiroshi Akazawa, Kaoru Ito, Jiro Takano, Masamichi Yano, Chizuru Yabumoto, Atsuhiko T. Naito, Toru Oka, Jong-Kook Lee, Yasushi Sakata, Jun-ichi Suzuki, Takaomi C. Saido and Issei Komuro
  • 雑誌名: The journal of biological chemistry 巻: 289 号: 28 ページ: 19408-19419
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.567206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Noninvasive and quantitative live imaging reveals a potential stress-responsive enhancer in the failing heart. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka K, Asano Y, Higo S, Tsukamoto O, Yan Y, Yamazaki S, Matsuzaki T, Kioka H, Kato H, Uno Y, Asakura M, Asanuma H, Minamino T, Aburatani H, Kitakaze M, Komuro I, Takashima S.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 28(4) 号: 4 ページ: 1870-9
  • DOI: 10.1096/fj.13-245522
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 plays protective roles in heart failure after myocardial infarction via suppression of the cytosolic JNK/p53 pathway in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sun A, Zou Y, Wang P, Xu D, Gong H, Wang S, Qin Y, Zhang P, Chen Y, Harada M, Isse T, Kawamoto T, Fan H, Yang P, Akazawa H, Nagai T, Ping P, Komuro I, Ge J.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 3 号: 5
  • DOI: 10.1161/jaha.113.000779
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 臨床・基礎研究の強化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小室一成
  • 学会等名: 第81回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-18
  • 招待講演
• [学会発表] Genetics of Cardiomyopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎
  • 学会等名: 第81回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] 若者を心血管病から守る：金沢宣言への提言 Introduction (2017)
  • 著者名/発表者名: 小室一成
  • 学会等名: 第81回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] システム生物学的アプローチによる心不全１細胞モデリング (2016)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎、佐藤真洋、候聡志、藤田隆教、油谷浩幸、小室一成
  • 学会等名: 第20回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] 心筋症のハイスルーブットな遺伝子解析技術の構築とその応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野村征太郎、飛田尚重、藤田隆教、油谷浩幸、小室一成
  • 学会等名: 第20回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] Angiogenesis has two merits heart failure (2016)
  • 著者名/発表者名: Issei Komuro
  • 学会等名: The 60th Annual Scientific Meeting of The Korean Society of Cardiology 2016
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] Inflammation, ageing and heart failure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Issei Komuro
  • 学会等名: ESC Congress 2016
  • 発表場所: Rome, Italy
  • 年月日: 2016-08-27
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanisms for heart failure (2016)
  • 著者名/発表者名: Issei Komuro
  • 学会等名: World Congress of Cardiology and Cardiovascular Health
  • 発表場所: Mexico City, Mexico
  • 年月日: 2016-06-04
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanisms of Heart Failure - crosstalks among ischemia, inflammation and senescence- (2016)
  • 著者名/発表者名: Issei Komuro
  • 学会等名: The 11th IHA International Elite Forum
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 年月日: 2016-05-26
  • 招待講演
• [学会発表] Plenary Lecture : Molecular Mechanism of Heart Failure (2016)
  • 著者名/発表者名: Issei Komuro
  • 学会等名: The 4th Wuhan International Conference on Cardiometabolic Science
  • 発表場所: Wuhan, China
  • 年月日: 2016-05-12
  • 招待講演
• [学会発表] Cardiac DNA damage causes heart failure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Issei Komuro
  • 学会等名: ISHR XXII World Congress
  • 発表場所: Buenos Aires, Argentina
  • 年月日: 2016-04-18
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms of heart failure (2016)
  • 著者名/発表者名: Issei Komuro
  • 学会等名: New Frontiers in Cell Death Signaling and Heart Failure
  • 発表場所: ハワイ（アメリカ）
  • 年月日: 2016-02-19
  • 招待講演
• [学会発表] 心不全における心筋細胞の1細胞heterogeneityとその意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 野村 征太郎、佐藤 真洋、藤田 隆教、山口 敏弘、住田 智一、内藤 篤彦、東口 治弘、油谷 浩幸、小室 一成
  • 学会等名: 第19回 日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] 心不全治療と研究の最前線 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小室一成
  • 学会等名: 第114回日本循環器学会 北海道地方会
  • 発表場所: 北海道大学学術交流会館（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] Science Highlights From the Japanese Circulation Society (2015)
  • 著者名/発表者名: Issei Komuro
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2015
  • 発表場所: オーランド（アメリカ）
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 心不全の先制医療を目指して (2015)
  • 著者名/発表者名: 小室一成
  • 学会等名: 第29回日本医学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-04-11
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenomic switch by Wnt/b-catenin signaling directs cardiomyocyte differentiation (2015)
  • 著者名/発表者名: Seitaro Nomura, Takanori Fujita, Atsuhiko T. Naito, Hiroyuki Aburatani, and Issei Komuro
  • 学会等名: Keystone Symposia 2015 Heart Disease and Regeneration
  • 発表場所: Copper Mountain, Colorado
  • 年月日: 2015-03-01 – 2015-03-06
• [学会発表] Epigenomic switch by Wnt/b-catenin signaling directs cardiomyocyte differentiation (2014)
  • 著者名/発表者名: Seitaro Nomura, Takanori Fujita, Atsuhiko T. Naito, Hiroyuki Aburatani, and Issei Komuro
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2014
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2014-11-16 – 2014-11-19
• [学会発表] Molecular Mechanisms of Heart Failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Issei Komuro
  • 学会等名: The 12th China Congress of ISHR
  • 発表場所: China
  • 年月日: 2014-08-15
  • 招待講演
• [学会発表] PI3 Kinase signaling and heart failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Issei Komuro
  • 学会等名: Heart Failure 2014
  • 発表場所: Greece
  • 年月日: 2014-05-19
  • 招待講演
• [学会発表] 心不全の新しい治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小室一成
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第61回学術集会
  • 発表場所: 神奈川
  • 年月日: 2014-05-16
  • 招待講演