ヒトiPS細胞から膵β細胞の分化誘導とその再生医療への応用に向けた基盤技術開発

• 研究課題/領域番号: 26253059
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 粂 昭苑 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (70347011)
• 研究分担者: 荒木 喜美 熊本大学, 学内共同利用施設等, 教授 (90211705)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 41,340千円 (直接経費: 31,800千円、間接経費: 9,540千円); 2016年度: 12,740千円 (直接経費: 9,800千円、間接経費: 2,940千円); 2015年度: 13,520千円 (直接経費: 10,400千円、間接経費: 3,120千円); 2014年度: 15,080千円 (直接経費: 11,600千円、間接経費: 3,480千円)
• キーワード: 多能性幹細胞 / 分化誘導 / 糖尿病 / 再生医療 / 膵臓 / 代謝 / 増殖 / モノアミン / ドパミン / インスリン / 化合物 / 再生医学 / 膵β細胞 / 膵臓β細胞

研究成果の概要

本研究ではヒトiPS細胞から十分な機能を持つ膵臓β細胞を作成するために、分化誘導の促進化合物の同定、作用機序の解明を目指した。また、代謝による分化促進の利用により成熟度の高い膵臓β細胞の作成を目指した。その結果、新規にWnt シグナルがβ細胞の分化に対して促進効果があること、マウスES細胞の系で見られたVMAT2-モノアミンによる分化抑制効果はヒトiPS細胞の分化誘導系にも存在することを見出した。また、成体膵島におけるドパミンD2受容体を介した膵臓内分泌β細胞の量を負に制御する機序が存在し、この機序は、Gタンパク共役受容体であるアデノシン受容体A2Aの抑制にもカップルしていることが分かった。

研究成果

• [雑誌論文] Heterogeneity of beta-cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shoen Kume
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 656-657
  • DOI: 10.1111/jdi.12608
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in expression of C2cd4c in pancreatic endocrine cells during pancreatic development (2016)
  • 著者名/発表者名: Omori H, Ogaki S, Sakano D, Sato M, Umeda K, , Nakagata N, Kume S
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 590 号: 16 ページ: 2584-93
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12271
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dopamine D2 receptor-mediated regulation of pancreatic b cell mass. (2016)
  • 著者名/発表者名: １.Sakano D, Choi S, Kataoka M, Shiraki N, Uesugi M, Kume K, Kume S
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: ７ 号: 1 ページ: 95-109
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.05.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Late stage definitive endodermal differentiation can be defined by Daf1 expression (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogaki S, Omori H, Morooka M, Shiraki N, Ishida S, Kume S
  • 雑誌名: BMC Dev Biol 巻: 16 号: 1 ページ: 19-19
  • DOI: 10.1186/s12861-016-0120-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantification of intracellular Zn, Fe, Cu within both iPS cells and differentiated cells using HPLC coupled to ICP-MS. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arakawa A, Shiraki N, Tsuyama T, Kume S, Iwahata D, Yamada N
  • 雑誌名: J. Anal Bioanal Tech 巻: 7 ページ: 1000295-1000295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temporal effects of Notch signaling and potential cooperation with multiple downstream effectors on adenohypophysis cell specification in zebrafish (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Nakahara, A. Muto, R. Hirabayashi, T. Sakuma, T. Yamamoto, S. Kume, and Y. Kikuchi
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 21 号: 5 ページ: 492-504
  • DOI: 10.1111/gtc.12358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neural cells play an inhibitory role in pancreatic differentiation of pluripotent stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakashima R, Morooka M, Shiraki N, Sakano D, Ogaki S, Kume K, Kume S
  • 雑誌名: Genes to cells 巻: 20 号: 12 ページ: 1028-45
  • DOI: 10.1111/gtc.12308
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The NMDA receptor promotes sleep in the fruit fly, Drosophila melanogaster. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomita, J., Ueno, T., Mitsuyoshi, M., Kume, S. and Kume, K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 号: 5 ページ: e0128101-e0128101
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0128101
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A cost effective system for differentiation of intestinal epithelium from human induced pluripotent stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogaki S, Morooka M, Otera K and Kume S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 号: 1 ページ: 17297-17297
  • DOI: 10.1038/srep17297
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Methionine metabolism regulates maintenance and differentiation of human pluripotent stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiraki, N., Shiraki, Y., Tsuyama, T., Obata, F., Miura, M., Nagae, G., Aburatani, H., Kume, K., Endo, F., and Kume, S.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 19 号: 5 ページ: 780-794
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2014.03.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High Oxygen Condition Facilitates the Differentiation of Mouse and Human Pluripotent Stem Cells into Pancreatic Progenitors and Insulin-producing Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Farzana Hakim, Taku Kaitsuka, Jamiruddin Mohd. Raeed, Fan-Yan Wei, Nobuaki Shiraki, Tadayuki Akagi, Takashi Yokota, Shoen Kume, and Kazuhito Tomizawa
  • 雑誌名: The journal of biological chemistry 巻: 289 号: 14 ページ: 9623-9638
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.524363
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beneficial effect of insulin treatment on islet transplantation outcomes in akita mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikawa K, Sakano D, Shiraki N, Tsuyama T, Kume K, Endo F, Kume S.
  • 雑誌名: Plos one 巻: 9(4) 号: 4 ページ: e95451-e95451
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0095451
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Profiling of embryonic stem cell differentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiraki N., Ogaki S and Kume S
  • 雑誌名: The Review of Diabetic Studies 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 102-114
  • DOI: 10.1900/rds.2014.11.102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of insulin-producing beta-like cells from human iPS cells in a defined and completely Xeno-free culture system. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shahjalal HM, Shiraki N, Sakano D, Kikawa H, Ogaki S, Baba H, Kume K., Kume S.
  • 雑誌名: Journal of Molecular Cell Biology 巻: 6 号: 5 ページ: 394-408
  • DOI: 10.1093/jmcb/mju029
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] VMAT2 identified as a regulator of late-stage beta cell differentiation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakano, D., Shiraki, N., Kikawa, K., Yamazoe, T., Kataoka, M., Umeda, K., Araki, K., Mao, D., Matsumoto, S., Nakagata, N., Andersson, O., Stainier, D., Endo, F., Kume, K., Uesugi, M. and Kume, S.
  • 雑誌名: Nat. Chem. Biol. 巻: 10 号: 2 ページ: 141-148
  • DOI: 10.1038/nchembio.1410
  • 査読あり
• [学会発表] ヒトiPS細胞におけるメチオニン代謝とヒストン修飾の役割の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 神戸梓沙、白木伸明、木村宏、粂昭苑
  • 学会等名: 分子生物学会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] モノアミンによるインスリン分泌制御機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上船史弥、園田雄輝、坂野大介、粂昭苑
  • 学会等名: 分子生物学会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Generation of insulin-producing β-like cells from human iPS cell (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoen Kume
  • 学会等名: 11th IDF WPR & 8th AASD meeting
  • 発表場所: Taipei
  • 年月日: 2016-10-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Monoamine signaling controls cell proliferation and differentiation state of pancreatic beta cell (2016)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Sakano, Choi Sungik, Masateru Kataoka, Nobuaki Shiraki, Shoen Kum
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 多能性幹細胞の分化制御と代謝 (2016)
  • 著者名/発表者名: 粂昭苑
  • 学会等名: 細胞生物学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-06-15
  • 招待講演
• [学会発表] Monoamine signals that control differentiation and proliferation of pancreatic beta cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoen Kume
  • 学会等名: CDB symposium
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来膵臓細胞を用いた膵臓β細胞分化を促進する化合物の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 白木伸明、師岡茉由 、白濱理絵 、山下智大、粂昭苑
  • 学会等名: 日本薬学会135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトES/iPS細胞の未分化能維持と分化 におけるメチオニン代謝 (2016)
  • 著者名/発表者名: 白木伸明 粂 昭苑
  • 学会等名: 第15回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞から膵β細胞への分化誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 粂昭苑
  • 学会等名: 第15回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞を用いた糖尿病の再生治療のアプローチ (2016)
  • 著者名/発表者名: 粂昭苑
  • 学会等名: 第43回日本膵・膵島移植研究会
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2016-03-04
  • 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞を用いた糖尿病の再生・創薬研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 粂昭苑
  • 学会等名: 国立国際医療研究センター 研究所セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-02-22
  • 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞を使った消化器官の再生医療への取組み (2016)
  • 著者名/発表者名: 粂昭苑
  • 学会等名: 第19回再生医療の実用化に関するニーズ発表会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-02-12
  • 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞を用いた膵β細胞の再生医療への展望 (2016)
  • 著者名/発表者名: 粂昭苑
  • 学会等名: 千葉次世代糖尿病治療研究会
  • 発表場所: 千葉市
  • 年月日: 2016-01-14
  • 招待講演
• [学会発表] Pluripotent stem cells for modeling cellular biology, developmental biology and regenerative medicine (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoen Kume
  • 学会等名: 第4回の生命理工国際シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-01-13
• [学会発表] 多能性幹細胞から膵臓β細胞を創る (2016)
  • 著者名/発表者名: 粂 昭苑
  • 学会等名: 「細胞を創る」研究会9.0
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Generation of insulin-producing β-like cells from human iPS cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoen Kume
  • 学会等名: 10th International Conference on Cell Therapy (IRICT)
  • 発表場所: Seoul
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 幹細胞の未分化維持及び分化におけるメチオニン代謝の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 門馬 紗英子、白木伸明、及川彰、粂昭苑
  • 学会等名: 細胞生物学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 多能性幹細胞の多能性維持および分化におけるアミノ酸およびその誘導体の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 粂昭苑
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] 膵β細胞の複製を促進する低分子化合物の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 坂野大介・崔 成翼・片岡正光・粂昭苑
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] ES/iPS細胞を用いた糖尿病の創薬研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 粂昭苑
  • 学会等名: Bio Japan
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-10-15
• [学会発表] 多能性幹細胞を用いた膵β細胞の再生治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 粂昭苑
  • 学会等名: 第15回Islet Biology 研究会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2015-07-17
  • 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞を応用した膵β細胞の再生治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 粂昭苑
  • 学会等名: 第67回 糖尿病血管障害講演会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2015-06-17
  • 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞を用いた肝と膵の再生医学研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 粂昭苑
  • 学会等名: 第22回肝細胞研究会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2015-06-04
  • 招待講演
• [学会発表] 膵β細胞の複製を促進する低分子化合物の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂野大介、崔 成翼、片岡正光、粂昭苑
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] ヒト多能性幹細胞の未分化維持および分化におけるメチオニン代謝の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 白木 伸明, 白木 恭子, 津山 友徳, 小幡 史明, 三浦 正幸, 永江 玄太, 油谷 浩幸, 粂 和彦, 遠藤 文夫, 粂 昭苑
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] Signals that control differentiation of ES/iPS cells into pancreatic beta cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Shoen Kume
  • 学会等名: The 8th International Conference on Cell Therapy
  • 発表場所: Seoul
  • 年月日: 2014-10-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞モデルを用いた膵臓の発生分化研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 粂 昭苑
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] iPS技術を用いた膵β細胞の分化誘導研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 粂 昭苑
  • 学会等名: 第29回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2014-10-04
  • 招待講演
• [学会発表] Methionine metabolism regulates maintenance and differentiation of human pluripotent stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobuaki Shiraki and Shoen Kume
  • 学会等名: Key Forum: From Stem Cells to Organs
  • 発表場所: Kumamoto
  • 年月日: 2014-09-04
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chemical genetic identification of signals that control late-stage pancreatic beta cell differentiation (2014)
  • 著者名/発表者名: Shoen Kume
  • 学会等名: ISSCR (International Society of Stem Cell Research)
  • 発表場所: Vancouber
  • 年月日: 2014-06-20
  • 国際学会
• [学会発表] Signals that control differentiation of pluripotent stem cells into pancreatic beta cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Shoen Kume
  • 学会等名: Tissue Engineering Regenerative Medicine International Society (TERMIS-EU 2014)
  • 発表場所: Genova
  • 年月日: 2014-06-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 再生医療を用いた糖尿病治療の今後の展望 (2014)
  • 著者名/発表者名: 粂昭苑
  • 学会等名: 日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-04-25
  • 招待講演
• [図書] 新膵臓病学 第2章膵の発生 (2017)
  • 著者名/発表者名: 粂 昭苑
  • 出版者: 南江堂
• [備考] 研究成果概要 粂・白木研究室
  • URL: http://www.stem.bio.titech.ac.jp/results.html
• [備考] 東京工業大学 生命理工学系 News
  • URL: http://educ.titech.ac.jp/bio/news/2016_07/052422.html
• [備考] 研究室ウエブページの研究紹介
  • URL: http://www.stem.bio.titech.ac.jp/results.html
• [産業財産権] インスリン産生細胞の分化誘導方法 (2015)
  • 発明者名: 粂 昭苑、白木伸明
  • 権利者名: 粂 昭苑、白木伸明
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-05-19
  • 外国
• [産業財産権] アミノ酸組成変更培地を用いた幹細胞の分化促進方法、及び該方法を用いて処理された幹細胞、並びに培地 (2015)
  • 発明者名: 粂 昭苑、遠藤文夫、白木伸明、白木恭子、粂 和彦、馬渡一徳
  • 権利者名: 粂 昭苑、遠藤文夫、白木伸明、白木恭子、粂 和彦、馬渡一徳
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-184294
  • 出願年月日: 2015-09-10
• [産業財産権] インスリン産生細胞の分化誘導方法 (2014)
  • 発明者名: 粂 昭苑、白木伸明
  • 権利者名: 粂 昭苑、白木伸明
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-104019
  • 出願年月日: 2014-05-20