ＲＩＮＧフィンガードメインを持つ新規ファンコニ貧血原因遺伝子産物の機能解析

• 研究課題/領域番号: 26281021
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 石合 正道 京都大学, 放射線生物研究センター, 准教授 (90298844)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円); 2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2015年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: DNA修復 / ユビキチン / ファンコニ貧血 / 相同組換え / RPA / RAD51 / RFWD3 / FANCW / 環境 / 放射線

研究成果の概要

ファンコニ貧血（FA）は、再生不良性貧血、高発がん性などの臨床症状を特徴とする稀な遺伝性疾患であり、ゲノム不安定性症候群に分類され、DNAクロスリンク（ICL）修復に欠損を示す。
FAの新規原因遺伝子RFWD3/FANCWの欠損細胞の解析から、相同組換え（HR）の中心分子RPA,RAD51が、RFWD3によりポリユビキチン化されることをみいだした。詳細な解析により、RFWD3によるポリユビキチン化によりRPAとRAD51が適切なタイミングでDNA損傷部位から除去されることがHRの後期反応の進行に必要という、HRの新たな制御メカニズムを明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] Univ. Wurzburg(Germany)
• [国際共同研究] National Institute on Aging(米国)
• [国際共同研究] Wuerzburg University(Germany)
• [雑誌論文] Bloom syndrome complex promotes FANCM recruitment to stalled replication forks and facilitates both repair and traverse of DNA interstrand crosslinks. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chen Ling, Jing Huang, Zhijiang Yan, Yongjiang Li, Mioko Ohzeki, Masamichi Ishiai, Dongyi Xu, Minoru Takata, Michael Seidman, and Weidong Wang.
  • 雑誌名: Cell Discov 巻: 2 号: 1 ページ: 16047-16047
  • DOI: 10.1038/celldisc.2016.47
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FANCI-FANCD2 stabilizes the RAD51-DNA complex by binding RAD51 and protects the 5'-DNA end. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Shimomuki M, Katsuki Y, Takahashi D, Kobayashi W, Ishiai M, Miyoshi H, Takata M, Kurumizaka H.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 44 号: 22 ページ: 10758-10771
  • DOI: 10.1093/nar/gkw876
  • NAID: 120006318854
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DNA修復 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石合正道、高田穣
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 66 ページ: 466-477
• [雑誌論文] Forced expression of FLO11 confers pellicle-forming ability and furfural tolerance on Saccharomyces cerevisiae in ethanol production (2014)
  • 著者名/発表者名: Youji Nakagawa, Toru Hasebe, Miyuki Ishiai, Hideki Yamamura, Yuzuru Iimura and Masayuki Hayakawa
  • 雑誌名: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 巻: 78 号: 4 ページ: 714-717
  • DOI: 10.1080/09168451.2014.895660
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Trp53-Trp53inp1-Tnfrsf10b Pathway Regulates the Radiation Response of Mouse Spermatogonial Stem Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kei Ishii, Masamichi Ishiai, Hiroko Morimoto, Mito Kanatsu-Shinohara, Ohtsura Niwa, Minoru Takata, and Takashi Shinohara.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: 3 号: 4 ページ: 676-89
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2014.08.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Defective FANCI Binding by a Fanconi Anemia-Related FANCD2 Mutant. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Ishiai M, Takata M, Kurumizaka H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 12 ページ: e114752-e114752
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0114752
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] イントロダクション (2016)
  • 著者名/発表者名: 石合正道
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第59回大会 ワークショップ「放射線・ゲノムストレスに対抗する多彩な生命システムの解明に向けて」
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2016-10-26
• [学会発表] An E3 ligase RFWD3 is a critical component that facilitates RPA and RAD51 dynamics in homologous recombination. (2016)
  • 著者名/発表者名: 稲野将二郎、佐藤浩一、勝木陽子、中田慎一郎、石合正道、胡桃坂仁志、高田 穣
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第59回大会 ワークショップ「放射線・ゲノムストレスに対抗する多彩な生命システムの解明に向けて」
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2016-10-26
  • 招待講演
• [学会発表] 相同組換えにおけるRPAおよびRAD51の動態制御はRFWD3によるユビキチン化に依存する (2016)
  • 著者名/発表者名: 稲野将二郎、佐藤浩一、勝木陽子、石合正道、中田慎一郎、胡桃坂仁志、高田 穣
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会 シンポジウム18 がんにおける染色体・ゲノム不安定性の分子基盤
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Novel Fanconi anemia E3 ligase RFWD3 promotes removal of both RPA and RAD51 from DNA damage sites during ICL repair. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shojiro Inano, Koichi Sato, Kerstin Knies, Yoko Katsuki, Shinichiro Nakada, Akifumi Takaori-Kondo, Masamicih Ishiai, Detlev Schindler, Hitoshi Kurumizaka, Minoru Takata
  • 学会等名: 8th Annual Fanconi Anemia research frund Scientific Symposium
  • 発表場所: Bellevue, WA USA
  • 年月日: 2016-09-15
  • 国際学会
• [学会発表] Novel Fanconi anemia E3 ligase RFWD3 regulates RPA and RAD51 degradation to facilitate homologous recombination and ICL repair. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shojiro Inano, Koichi Sato, Yoko Katsuki, Shinichiro Nakada, Akifumi-Takaori0Kondo, Masamichi Ishiai, Detlev Schindler, Hitoshi Kurumizaka, Minoru Takata
  • 学会等名: DNA metablism, Genomic stability, & Diseases. The 2016 Cold Spring Harbor Asia Conference
  • 発表場所: Suzhou, China
  • 年月日: 2016-06-13
  • 国際学会
• [学会発表] 複製ストレスによるFANCD2集積部位のゲノムワイド解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石合正道、岩嵜航、高橋数冴、久郷和人、小田有沙、大木千夏、福井哲也、河合秀彦、山本卓、太田邦史、印南秀樹、高田穣
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会・合同大会（BMB2015）
  • 発表場所: 神戸国際会議場ほか、兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] The Roles of FANCD2, a central player of the Fanconi anemia pathway, in DNA repair (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishiai, M., Sato, K., Kurumizaka, H., and Takata, M.
  • 学会等名: 15th International Congress of Radiation Research (ICRR2015)
  • 発表場所: Kyoto, JAPAN
  • 年月日: 2015-05-25
  • 国際学会
• [学会発表] FANCD2変異体の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石合正道
  • 学会等名: 国立遺伝学研究所・研究集会「染色体DNAの安定維持の分子メカニズム」
  • 発表場所: 静岡県三島市
  • 年月日: 2014-11-06 – 2014-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] ワークショップ「低線量（率）放射線による生物影響研究の新展開」序論、および まとめ (2014)
  • 著者名/発表者名: 石合正道、立花章
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第57回大会
  • 発表場所: 鹿児島市
  • 年月日: 2014-10-01 – 2014-10-03
  • 招待講演
• [図書] The Fanconi anemia pathway and interstrand cross-link repair in "DNA Replication, Recombination, and Repair Molecular Mechanisms and Pathology" (2016)
  • 著者名/発表者名: Masamichi Ishiai, Junya Tomida, Akiko Itaya, James Hejna, Minoru Takata
  • 総ページ数: 35
  • 出版者: Springer
• [備考] http://house.rbc.kyoto-u.ac.jp/research