非ヒストンタンパク質のアセチル化修飾を介したゲノム障害応答の制御機構解明

• 研究課題/領域番号: 26281026
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 安田 武嗣 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 放射線障害治療研究部, 主任研究員(定常) (60332269)
• 研究分担者: 増本 博司 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (80423151) ; 荻 朋男 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80508317) ; 小原 千寿香 (逸見千寿香 / 小原 千寿香(逸見千寿香)) 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 緊急被ばく医療研究センター, 研究員 (90415977)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円); 2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2015年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2014年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: DNA損傷応答 / アセチル化 / 脱アセチル化 / DNA相同組換え / RAD52 / p300 / CBP / RAD51 / DNA修復 / 相同組換え / ゲノム編集 / アポトーシス / 放射線 / 細胞死

研究成果の概要

我々は、試験管内でp300とCBPによってアセチル化される複数の非ヒストンタンパク質を発見した。これらの中で、ヒトの相同組換え（HR）に関わるRAD52は、DNA二重鎖切断（DSB）部位で、p300/CBPによりアセチル化された。RAD52の13箇所のアセチル化部位を同定した。アセチル化されないRAD52は、最初はDSB部位に集まるが、途中でDSB部位から離れた。また、RAD52がアセチル化されないと、RAD51がDSB部位から途中で解離し、HRが阻害された。さらに、RAD52のアセチル化がATMシグナルとリンクしていた。このように、RAD52のアセチル化がHRに重要であることを示した。

研究成果

• [国際共同研究] サセックス大学(英国)
• [国際共同研究] コロラド州立大学(米国)
• [国際共同研究] University of Sussex(英国)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] Structural Basis of Homology-Directed DNA Repair Mediated by RAD52 (2018)
  • 著者名/発表者名: Saotome, M., Saito, K., Yasuda, T., Ohtomo, H., Sugiyama, S., Nishimura, Y., Kurumizaka, H., Kagawa, W.
  • 雑誌名: iScience 巻: 3 ページ: 50-62
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.04.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel function of HATs and HDACs in homologous recombination through acetylation of human RAD52 at double-strand break sites (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Takeshi、Kagawa Wataru、Tajima Katsushi
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 14 号: 3 ページ: 1007277-1007277
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1007277
  • NAID: 120006459820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fra1 enhances the radioresistance of colon cancer cells to Xray or Cion radiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Endo, S., Fujita, M., Yamada, S., Imadome, K., Nakayama, F., Isozaki, T., Yasuda, T., Imai, T., Matsubara, H.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 39 ページ: 1112-1118
  • DOI: 10.3892/or.2018.6223
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Strong radioprotective FGF1 signaling down-regulates proliferative and metastatic capabilities of the angiosarcoma cell line, ISOS-1, through the dual inhibition of EGFR and VEGFR pathways (2017)
  • 著者名/発表者名: Miura, T., Fujita, M., Kawano, M., Imadome, K., Yasuda, T., Nishihara, S., Imamura, T., Masuzawa, M., Imai, T., Nakayama, F.
  • 雑誌名: Clin Transl Radiat Oncol 巻: 7 ページ: 83-90
  • DOI: 10.1016/j.ctro.2017.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xeroderma pigmentosum group C protein interacts with histones: regulation by acetylated states of histone H3. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakumu E
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 3 号: 3 ページ: 310-327
  • DOI: 10.1111/gtc.12479
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intra- and extracellular plasminogen activator inhibitor-1 regulate effect of vitronectin against radiation-induced endothelial cell death (2016)
  • 著者名/発表者名: Hazawa M, Yasuda T, Saotome-Nakamura A, Tomiyama K, Obara C, Gotoh T, Tajima K
  • 雑誌名: Vascular Pharmacology 巻: 87 ページ: 150-158
  • DOI: 10.1016/j.vph.2016.09.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differentiation and Molecular Properties of Mesenchymal Stem Cells Derived from Murine Induced Pluripotent Stem Cells Derived on Gelatin or Collagen (2016)
  • 著者名/発表者名: Obara C, Takizawa K, Tomiyama K, Hazawa M, Saotome-Nakamura A, Gotoh T, Yasuda T, Tajima K
  • 雑誌名: Stem cells international 巻: - 号: 1 ページ: 9013089-9013089
  • DOI: 10.1155/2016/9013089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nontoxic concentration of DNA-PK inhibitor NU7441 radio-sensitizes lung tumor cells with little effect on DSB repair. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeaki Sunada, Hideki Kanai, Younghyun Lee, Takeshi Yasuda, Hirokazu Hirakawa, Cuihua Liu, Akira Fujimori, Mitsuru Uesaka, Ryuichi Okayasu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 107 号: 9 ページ: 1250-1255
  • DOI: 10.1111/cas.12998
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FGF18 Signaling in the Hair Cycle Resting Phase Determines Radioresistance of Hair Follicles by Arresting Hair Cycling (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawano, M., Umeda, S., Yasuda T, Fujita, M., Ishikawa, A., Imamura, T., Imai, T., Nakayama, F
  • 雑誌名: Advances in Radiation Oncology 巻: 1 号: 3 ページ: 170-181
  • DOI: 10.1016/j.adro.2016.05.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics of three-dimensional prospectively isolated mouse bone marrow mesenchymal stem/stromal cell aggregates on nanoculture plates (2016)
  • 著者名/発表者名: Chizuka Obara, Ken-ichi Tomiyama, Kazuya Takizawa, Rafiqul Islam, Takeshi Yasuda, Takaya Goto, & Katsushi Tajima
  • 雑誌名: Cell Tissue Res 巻: 0 号: 1 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1007/s00441-016-2405-y
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of carbon ion irradiation and X-ray irradiation on the ubiquitylated protein accumulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Isozaki T, Fujita M, Yamada S, Imadome K, Shoji Y, Yasuda T, Nakayama F, Imai T, Matsubara H
  • 雑誌名: International journal of oncology 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 144-52
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mammalian Bcnt/Cfdp1, a potential epigenetic factor characterized by an acidic stretch in the disordered N-terminal and Ser250 phosphorylation in the conserved C-terminal regions (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwashita, S., Suzuki, T., Yasuda, T., Nakashima, K., Sakamoto, T., Kohno, T., Takahashi, I., Kobayashi, T., Ohno-Iwashita, Y., Imajoh-Ohmi, S., Song, S. Y., Dohmae, N.
  • 雑誌名: Biosci Rep 巻: 35 号: 4 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1042/bsr20150111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 放射線によるDNA 損傷と細胞応答 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安田武嗣、羽澤勝治、崔星、中山文明、田嶋克史
  • 雑誌名: 医学物理 巻: 35 ページ: 50-63
• [雑誌論文] Functional regulation of the DNA damage-recognition factor DDB2 by ubiquitination and interaction with xeroderma pigmentosum group C protein. (2015)
  • 著者名/発表者名: Syota Matsumoto, Eric S. Fischer, Takeshi Yasuda, Naoshi Dohmae, Shigenori Iwai, Toshio Mori, Ryotaro Nishi, Ken-ichi Yoshino, Wataru Sakai, Fumio Hanaoka, Nicolas H. Thoma, Kaoru Sugasawa
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 3 号: 3 ページ: 1700-1713
  • DOI: 10.1093/nar/gkv038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell-permeable intrinsic cellular inhibitors of apoptosis protect and rescue intestinal epithelial cells from radiation-induced cell death. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki-Horibuchi, S., Yasuda, T., Sakaguchi, N., Yamaguchi, Y., and Akashi, M.
  • 雑誌名: J. Radiat. Res. 巻: 56 号: 1 ページ: 100-113
  • DOI: 10.1093/jrr/rru094
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Radiation increases the cellular uptake of exosomes through CD29/CD81complex formation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hazawa, M., Tomiyama, K., Saotome-Nakamura, A., Obara, C., Yasuda, T., Gotoh, T., Tanaka, I., Yakumaru, H., Ishihara, H., and Tajima, K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 446 号: 4 ページ: 1165-1171
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.03.067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arsenite induces premature senescence via p53/p21 pathway as a result of DNA damage in human malignant glioblastoma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya, Y., Cui, X., Yasuda, T., Wang, B., Yu, D., Sekine-Suzuki, E., and Nenoi, M.
  • 雑誌名: BMB Reports 巻: 47 号: 10 ページ: 575-580
  • DOI: 10.5483/bmbrep.2014.47.10.254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒトRAD52の脱アセチル化酵素SIRT2/SIRT3はDNA相同組換え修復に関わる (2017)
  • 著者名/発表者名: 安田武嗣、滝澤和也、田嶋克史
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第60回大会
• [学会発表] 非ヒストンタンパク質のアセチル化修飾を介したDNA損傷応答 (2016)
  • 著者名/発表者名: 安田 武嗣
  • 学会等名: 2016年度国立遺伝学研究所 研究集会「生物ゲノム安定維持の分子機構」
  • 発表場所: 国立遺伝学研究所・講堂、三島市、静岡県
  • 年月日: 2016-10-24
• [学会発表] ヒトRAD52のアセチル化を介した相同組換えにおけるアセチル化および脱アセチル化酵素の新機能の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安田武嗣、香川 亘、荻 朋男、齊藤健吾、加藤宝光、鈴木健祐、藤堂 直、滝澤和也、早乙女（中邑）愛、中沢由華、Matthew D. Genet、宇井彩子、花岡文雄、菅澤 薫、岡安隆一、Penny A. Jeggo、胡桃坂仁志、田嶋克史
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] 放射線によるDNA 損傷と細胞応答 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安田武嗣、羽澤勝治、崔星、中山文明、田嶋克史
  • 学会等名: 第109回 日本医学物理学会学術大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-04-16 – 2015-04-19
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトRAD52タンパク質のアセチル化制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安田武嗣、香川亘、斎藤健吾、荻朋男、花岡文雄、菅澤薫、胡桃坂仁志、田嶋克史
  • 学会等名: 第37回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [備考] プレスリリース 切れたDNAの修復に必要な新たなメカニズムを解明
  • URL: http://www.qst.go.jp/information/itemid034-004042.html
• [備考] Press Release
  • URL: http://www.qst.go.jp/ENG/news/itemid054-004075.html