生活習慣病予防におけるアミノ酸の中枢性肝糖産生抑制作用の有用性の解明

• 研究課題/領域番号: 26282022
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 食生活学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 井上 啓 金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (50397832)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2016年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: アミノ酸 / 糖産生 / 中枢神経 / 迷走神経 / 肝臓 / 食品 / 糖

研究成果の概要

代表者らは、ヒスチジンが中枢神経ヒスタミン作用に依存して肝糖産生を抑制し、血糖減少作用を発揮する事を見出している。ヒスチジンの耐糖能異常改善食材としての有用性が期待されるが、中枢神経ヒスチジン作用の肝臓での分子メカニズムは明らかではない。本研究では、中枢神経ヒスチジン作用は、迷走神経を介し、肝臓STAT3シグナルを活性化し、肝糖新生系酵素の遺伝子発現を抑制することを明らかにした。迷走神経は、クッパー細胞α7型ニコチン性アセチルコリン受容体を介して、肝臓STAT3シグナルを抑制しており、中枢神経ヒスチジン作用が、迷走神経活動を抑制することにより、肝臓STAT3シグナルを活性化することを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Dietary Mung Bean Protein Reduces Hepatic Steatosis, Fibrosis, and Inflammation in Male Mice with Diet-induced, Non-alcoholic Fatty Liver Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Inaba Y, Kimura K, Asahara SI, Kido Y, Matsumoto M, Motoyama T, Tachibana N, Kaneko S, Kohno M, Inoue H*.
  • 雑誌名: The Journal of Nutrition 巻: 147 ページ: 52-60
  • DOI: 10.3945/jn.116.231662
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The GCN5-CITED2-PKA module controls glucose metabolism through a cAMP-induced substrate switch. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakai M, Tujimura-Hayakawa T, Yagi T, Yano H, Mitsushima M, Unoki-Kubota H, Kaburagi Y, Inoue H, Kido Y, Kasuga M, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 ページ: 13147-13147
  • DOI: 10.1038/ncomms13147
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid ameliorates hyperglycemia in high-fat diet-sensitive diabetes mice in conjunction with restoration of hypoadiponectinemia (2016)
  • 著者名/発表者名: Morimoto M, Lee EY, Zhang X, Inaba Y, Inoue H, Ogawa M, Shirasawa T, Yokosuka O, Miki T
  • 雑誌名: Nutrition & Diabetes 巻: 27
  • DOI: 10.1038/nutd.2016.21
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Central Insulin Action Activates Kupffer Cells by Suppressing Hepatic Vagal Activation via the Nicotinic Alpha 7 Acetylcholine Receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Tanida M, Nagata N, Inaba Y, Watanabe H, Nagashimada M, Ota T, Asahara S, Kido Y, Matsumoto M, Toshinai K, Nakazato M, Shibamoto T, Kaneko S, Kasuga M, Inoue H
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 14 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.02.032
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatocyte β-Klotho regulates lipid homeostasis but not body weight in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Tanaka T, Okada S, Morimoto Y, Matsumura S, Manio MC, Inoue K, Kimura K, Yagi T, Saito Y, Fushiki T, Inoue H, Matsumoto M, Nabeshima Y.
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 30 ページ: 849-62
  • DOI: 10.1096/fj.15-274449
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Paternal allelic mutation at the Kcnq1 locus reduces pancreatic beta-cell mass via epigenetic modification of Cdkn1c (2015)
  • 著者名/発表者名: Asahara S, Etoh H, Inoue H, Teruyama K, Shibutani Y, Ihara Y, Kawada Y, Bartolome A, Hashimoto N, Matsuda T, Koyanagi-Kimura M, Kanno A, Hirota Y, Hosooka T, Nagashima K, Nishimura W, Inoue H, Matsumoto M, Higgins MJ, Yasuda K, Inagaki N, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 112(27) ページ: 8332-7
  • DOI: 10.1073/pnas.1422104112
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Growth Arrest and DNA Damage-Inducible 34 Regulates Liver Regeneration in Hepatic Steatosis in Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Inaba Y, Furutani T, Kimura K, Watanabe H, Haga S, Kido Y, Yamamoto Y, Harada K, Kaneko S, Oyadomari S, Ozaki M, Kasuga M, Inoue H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 61(4) ページ: 1343-1356
  • DOI: 10.1002/hep.27619
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypothalamic orexin prevents hepatic insulin resistance via daily bidirectional regulation of autonomic nervous system in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuneki H, Tokai E, Nakamura Y, Takahashi K, Fujita M, Asaoka T, Kon K, Anzawa Y, Wada T, Takasaki I, Kimura K, Inoue H, Yanagisawa M, Sakurai T, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Diabetes. 巻: 64 ページ: 459-470
  • DOI: 10.2337/db14-0695
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular basis of brain-mediated regulation of hepatic glucose metabolism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue H.
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 5 ページ: 158-164
  • DOI: 10.1007/s13340-014-0185-8
  • NAID: 40020204115
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] p62/SQSTM1 plays a protective role in oxidative injury of steatotic liver in a mouse hepatectomy model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haga S, Ozawa T, Yamada Y, Morita N, Nagashima I, Inoue H, Inaba Y, Noda N, Abe R, Umezawa K, Ozaki M.
  • 雑誌名: Antioxid. Redox Signal. 巻: 21 ページ: 2515-2530
  • DOI: 10.1089/ars.2013.5391
  • NAID: 120005677747
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Macrophage-inducible C-type lectin underlies obesity- induced adipose tissue fibrosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Ikeda K, Suganami T, et al.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 5 ページ: 4982-4982
  • DOI: 10.1038/ncomms5982
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Alteration of energy metabolism in the pathogenesis of bile duct lesions (2014)
  • 著者名/発表者名: Harada K, Kakuda Y, Sato Y, Ikeda H, Shimoda S, Yamamoto Y, Inoue H, Ohta H, Kasashima S, Kawashima A, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: J Clin Pathol. 巻: 67(5) ページ: 396-402
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2013-201815
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [学会発表] 中枢神経性肝糖産生調節における迷走神経の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] 中枢神経による肝糖代謝調節とその破綻 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第26回日本病態生理学会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2016-08-06
  • 招待講演
• [学会発表] 視床下部を介した栄養素による肝糖代謝調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会 第88回日本生化学会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] 中枢神経・肝臓クロストークと肥満症におけるその破綻の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-03
  • 招待講演
• [学会発表] 迷走神経による肝糖産生制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] 中枢神経インスリン作用による肝糖代謝調節メカニズムの解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-25
  • 招待講演
• [学会発表] 中枢神経による肝臓糖産生の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 日本薬学会 第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-03-27
• [学会発表] 視床下部のメタボリックセンサーによる肝臓糖代謝制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 日本栄養・食糧学会第94回関東支部大会
  • 発表場所: 東京農業大学（東京都）
  • 年月日: 2014-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] 中枢神経による肝糖産生の制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 学会等名: 第19回アディポサイエンス・シンポジウム
  • 発表場所: 大阪千里ライフサイエンスセンター（大阪府・豊中市）
  • 年月日: 2014-08-23
  • 招待講演
• [図書] 実験医学「予防医学の扉を開く 食品に秘められたサイエンス－栄養の視床下部での感知と糖代謝への作用－」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上啓
  • 総ページ数: 660
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 金沢大学新学術創成研究機構革新的統合バイオ研究コア栄養・代謝研究ユニットホームページ
  • URL: http://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/about.html
• [備考] http://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [備考] 金沢大学脳・肝インターフェースメディシン研究センター井上研究室業績一覧
  • URL: http://inoue.w3.kanazawa-u.ac.jp/achievement.html
• [産業財産権] 肝臓脂肪蓄積抑制剤 (2015)
  • 発明者名: 井上啓
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-04-23
  • 出願年: 2015