環状デプシペプチド天然物を主軸とする創薬化学基盤技術開発

• 研究課題/領域番号: 26282208
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物分子化学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 土井 隆行 東北大学, 薬学研究科, 教授 (90212076)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2016年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2015年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2014年度: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
• キーワード: 環状デプシペプチド / 天然物 / 全合成 / コンビナトリアル合成 / 三次元構造解析 / 構造活性相関 / ミメティクス / 創薬 / 有機合成 / 三次元構造 / 立体配座解析 / 細胞毒性

研究成果の概要

環状デプシペプチド天然物の類縁体を固相法を用いたペプチド伸長と大員環環化により効率よく合成し、三次元構造を含む構造活性相関を明らかにした。アプラトキシンAの毒性の原因構造を置き換えた16個の類縁体を合成した。中でもアプラトキシンM16は10種のガン細胞中8種に対してアプラトキシンAに勝るとも劣らない細胞増殖抑制作用を示した。また、デストラキシンEおよびBについてコンビナトリアル合成を行い、それぞれ18個、64個の類縁体を合成した。その結果、二つの分子内水素結合をとる三次元構造が破骨細胞の形態変化による骨吸収抑制活性に重要であることを明らかにした。さらにアジド基を導入した分子プローブを合成した。

研究成果

• [雑誌論文] Conformation-Based Design and Synthesis of Apratoxin A Mimetics Modified at the α,β-Unsaturated Thiazoline Moiety (2017)
  • 著者名/発表者名: Onda Yuichi、Masuda Yuichi、Yoshida Masahito、Doi Takayuki
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 60 号: 15 ページ: 6751-6765
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00833
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combinatorial Solid-Phase Synthesis and Biological Evaluation of Cyclodepsipeptide Destruxin B as a Negative Regulator for Osteoclast Morphology (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Sato, M. Yoshida, H. Murase, H. Nakagawa, T. Doi
  • 雑誌名: ACS Combinatorial Science 巻: 18 号: 9 ページ: 590-595
  • DOI: 10.1021/acscombsci.6b00076
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Beauveriolide Analogues Bearing Photoreactive Amino Acids (2016)
  • 著者名/発表者名: Masuda Y, Aoyama K, Yoshida M, Kobayashi K, Ohshiro T, Tomoda H, Doi T.
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 64 号: 7 ページ: 754-765
  • DOI: 10.1248/cpb.c16-00095
  • NAID: 130005160040
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potent oxazoline analogue of apratoxin C: synthesis, biological evaluation, and conformational analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, M., Onda, Y., Masuda, Y., Doi, T.
  • 雑誌名: Biopolymers (Peptide Science) 巻: 未定 号: 4 ページ: 404-414
  • DOI: 10.1002/bip.22781
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Solid-Phase Combinatorial Synthesis and Biological Evaluation of Destruxin E Analogues (2015)
  • 著者名/発表者名: M. Yoshida, Y. Ishida, K. Adachi, H. Murase, H. Nakagawa. T. Doi
  • 雑誌名: Chemistry A European Journal 巻: 21 号: 50 ページ: 18417-18430
  • DOI: 10.1002/chem.201502970
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structure revision of similanamide to PF1171C by total synthesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masuda, Y., Tanaka, R., Ganesan, A., Doi, T.
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 巻: 78 号: 9 ページ: 2286-2291
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.5b00643
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Total Synthesis and Conformational Analysis of Apratoxin C (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Masuda, J. Suzuki, Y. Onda, Y. Fujino, M. Yoshida, T. Doi
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 79 号: 17 ページ: 8000-8009
  • DOI: 10.1021/jo501130b
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 三次元構造に基づいたApratoxin A ミメティクスの創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 恩田勇一，増田裕一，吉田将人，土井隆行
  • 学会等名: 第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: つくば国際会議場
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Synthesis and Biological Evaluation of Cyclodepsipeptide Natural Products (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Doi
  • 学会等名: The 10th International Symposium on Integrated Synthesis (ISONIS-10)
  • 発表場所: Awaji Yumebutai International Conference
  • 年月日: 2016-11-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 海洋シアノバクテリア由来の心筋分化誘導活性物質 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福島弘之，前島寛，魚崎英毅，松尾武彦，吉田将人，恩田勇一，鈴木淳，藤野雄太，増田裕一，八田知久，夏目徹，神平梨絵，坂本匠，新井大祐，堀越直樹，鯨井智也，胡桃坂仁志，伏谷伸宏，土井隆行，山下潤，中尾洋一
  • 学会等名: 第58回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 東北大学川内萩ホール
  • 年月日: 2016-09-14
• [学会発表] Total synthesis of cyclodepsipeptide natural products and their biological evaluation (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Doi
  • 学会等名: PACIFICHEM2015
  • 発表場所: Honolulu, Hawai, U.S.A.
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Combinatorial synthesis and biological evaluation of cyclodepsipeptide destruxin E analogues (2015)
  • 著者名/発表者名: M. Yoshida, Y. Ishida, H. Sato, K. Adachi, H. Murase, H. Nakagawa, T. Doi
  • 学会等名: 第52回ペプチド討論会
  • 発表場所: 平塚市中央公民館
  • 年月日: 2015-11-16
• [学会発表] 骨吸収抑制作用を示すdestruxin E 類縁体の合成と生物活性評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤寛，安達謙太，石田恵崇，村瀬隼人，中川大，吉田将人，土井隆行
  • 学会等名: 第107回有機合成シンポジウム
  • 発表場所: 慶應義塾大学薬学部，東京
  • 年月日: 2015-06-09
• [学会発表] 環状構造改変型デストラキシンE誘導体の合成と生物活性評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉田将人，安達謙太，佐藤寛，村瀬隼人，中川大，土井隆行
  • 学会等名: 日本薬学会第１３５年会
  • 発表場所: 神戸学院大学、神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] Apratoxin C オキサゾリン誘導体の全合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 恩田勇一，鈴木淳，吉田将人，増田裕一，土井隆行
  • 学会等名: 第５３回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: いわき明星大学、福島
  • 年月日: 2014-10-05
• [学会発表] 生物活性環状デプシペプチド天然物の全合成，誘導体合成，活性評価，機能構造解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 土井隆行
  • 学会等名: 平成２６年度化学系学協会東北大会
  • 発表場所: 山形大学米沢キャンパス、米沢
  • 年月日: 2014-09-20 – 2014-09-21
  • 招待講演
• [備考] 東北大学薬学部、大学院薬学研究科反応制御化学分野Doi Laboratory論文発表
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/publication.html
• [備考] 東北大学薬学部、大学院薬学研究科反応制御化学分野Doi Laboratory学会発表
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/presentation.html
• [備考] Doi Laboratory, Publication List
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/publication-e.html
• [備考] Doi Laboratory, Presentation in Symposium
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/presentation-e.html
• [備考] Doi Laboratory, Presentations in Symposium
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/presentation-e.html
• [備考] 東北大学薬学部，大学院薬学研究科反応制御化学分野Doi Laboratory論文発表
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/publication.html
• [備考] 東北大学薬学部，大学院薬学研究科反応制御化学分野Doi Laboratory学会発表
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/presentation.html
• [産業財産権] 環状デプシペプチド化合物 (2016)
  • 発明者名: 土井隆行，吉田将人，増田裕一，恩田勇一
  • 権利者名: 土井隆行，吉田将人，増田裕一，恩田勇一
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-027262
  • 出願年月日: 2016-02-16