成熟神経細胞の機能維持と老化を結ぶ転写抑制因子RP58の役割

• 研究課題/領域番号: 26290016
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 岡戸 晴生 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳発達・神経再生研究分野, プロジェクトリーダー (60221842)
• 研究分担者: 平井 志伸 公益財団法人東京都医学総合研究所, その他部局等, 研究員 (00625189) ; 平井 清華 公益財団法人東京都医学総合研究所, その他部局等, 研究員 (80606434)
• 連携研究者: 田中 謙二 慶応義塾大学, 医学部, 准教授 (30329700)
• 研究協力者: 神嵜 誠司 ; 高沢 克子 ; 新保 裕子 ; 田中 智子
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 14,950千円 (直接経費: 11,500千円、間接経費: 3,450千円); 2016年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2015年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2014年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
• キーワード: RP58 / 転写抑制因子 / 脳形成 / 行動異常 / 知的障害 / 加齢性脳障害 / 脳発達 / 加齢 / 変異マウス / RP５８ / 老化 / FASTシステム / 大脳皮質

研究成果の概要

RP58の　ナンセンセス変異が知的障害患者でみつかり、また、ヒト老齢前頭葉でRP58の発現が1/4に低下していることから、RP58の発現量は、脳機能に重要てあることが推察される。
そこで、マウスを用いて検証した。RP58の発現抑制マウスを作製して、行動解析、組織解析を行った。その結果、RP58の発現を半減させる場合、脳形成異常は明確ではないが、行動異常がみられた。上流にStop配列を挿入し、発現を1/3にすると、脳形成異常も明らかとなり、より重篤な行動異常が見られた。従って、RP58の発現量が、行動と脳形成にきわめて重要であることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] AMPA glutamate receptors are required for sensory-organ formation and morphogenesis in the basal chordate. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinobu Hirai, Kohji Hotta, Yoshihiro Kubo, Atsuo Nishino, Shigeo Okabe, Yasushi Okamura, Haruo Okado
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 巻: - 号: 15 ページ: 3939-3944
  • DOI: 10.1073/pnas.1612943114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered tau isoform ratio caused by loss of Fus and Sfpq function leads to FTLD-like phenotypes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Fujioka Y, Okada Y, Riku Y, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Endo K, Ikenaka K, Takagi S, Iguchi Y, Sahara N, Takashima A, Okano H, Yoshida M, Warita H, Aoki M, Watanabe H, Okado H, Katsuno H, Sobue G.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 18 号: 5 ページ: 1118-1131
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylation of TAR DNA-binding Protein of 43 kDa (TDP-43) by Truncated Casein Kinase 1δ Triggers Mislocalization and Accumulation of TDP-43. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Suzuki G, Tanaka Y, Kametani F, Hirai S, Okado H, Miyashita T, Saitoe M, Akiyama H, Masai H, Hasegawa M.
  • 雑誌名: The journal of Biological Chemistry 巻: 291 号: 11 ページ: 5473-83
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.695379
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular Pathways Underlying Projection Neuron Production and Migration during Cerebral Cortical Development (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtaka-Maruyama, C and Haruo Okado
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 9 ページ: 447-447
  • DOI: 10.3389/fnins.2015.00447
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Zinc Finger Transcription Factor RP58 Negatively Regulates Rnd2 for the Control of Neuronal Migration During Cerebral Cortical Development. (2013)
  • 著者名/発表者名: Heng JI, Qu Z, Ohtaka-Maruyama C, Okado H, Kasai M, Castro D, Guillemot F, Tan SS.
  • 雑誌名: Cereb Cortex. 巻: － 号: 3 ページ: 806-816
  • DOI: 10.1093/cercor/bht277
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 転写抑制因子RP58に結合する蛋白の網羅的な探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高沢 克子, 平井 清華, 進藤 真由美, 新保 裕子, 岡戸 晴生
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] RP58の適切なバリアントと発現量が脳発達に重要である (2016)
  • 著者名/発表者名: 新保裕子、平井志伸、神嵜誠司 松本良江、田中謙二、岡戸晴生
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 知的障害を持つ患者群から発見されたRP58/ZNF238変異体の機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 神嵜誠司、平井志伸、新保裕子、岡戸晴生
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-07-22
• [学会発表] 選択的欠失によるRP58/ZNF238 のバイアント選る脳形態および脳機能異常 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新保裕子、平井志伸、神嵜誠司、田中謙二、岡戸晴生
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-07-22
• [学会発表] 組織分化の複雑化にともなって発達したPOKファミリー分子群 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡戸晴生
  • 学会等名: 第３８回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] 大脳皮質の発生にはRP58による適切な転写抑制を必要とする (2015)
  • 著者名/発表者名: 平井 志伸,神嵜 誠司,岡戸 晴生
  • 学会等名: 第３８回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] Functional Analysis of Mutated RP58/ZNF238 Observed in Patients with Intellectual Disability (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanzaki Seiji, Hirai-Sakamoto Shinobu, Hirai Sayaka, Shinmbo Hiroko, Oakdo Haruo
  • 学会等名: 第３８会日本神経科学学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-07-29
• [学会発表] Exploring the original function of AMPA receptor (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirai,S., Hotta,K.,Kubo,Y., Okamura,Y., Okado,H.
  • 学会等名: 第９２回日本生理学会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県、神戸）
  • 年月日: 2015-03-21
• [備考] 医学研HP
  • URL: http://www.igakuken.or.jp