血管内皮多様性・活性化原理解明による抗がん/抗血管疾患アプローチ

• 研究課題/領域番号: 26290035
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 熊本大学 (2015-2017); 東京大学 (2014)
• 研究代表者: 南 敬 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (00345141)
• 連携研究者: 神吉 康晴 東京大学, アイソトープ総合センター, 助教 (00534869)
• 研究協力者: 油谷 浩幸 ; 山下 潤
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,380千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 3,780千円); 2016年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2015年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2014年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 血管内皮細胞 / 内皮分化 / ヒストンプロファイル / トランスクリプトーム / マスター転写因子 / 分化パイオニア因子 / エピゲノム制御 / ヒストンスイッチング / エピゲノム / がん微小環境 / EndMT / 臓器床依存多様性発現制御 / 内皮特異的発現 / GATA2 / ERG / ダウン症 / 動脈硬化 / 炎症 / NFAT / 転写制御 / VEGF / 血管新生 / シグナル伝達 / 発現制御 / 血管 / マイクロアレイ / ダウン症因子 / トランスジェニックマウス / 血管生物学 / 内皮規定性 / ダウン症モデル / バイオインフォマティクス / ETS 因子

研究成果の概要

VEGF刺激を受けた内皮細胞は、エピゲノム制御を交えた、分岐や動脈化など内皮多様性に繋がる活性化を引き起こす。一方未分化幹細胞では、終末分化した内皮細胞とは全く異なるエピゲノム制御を受けることが想定されている。そこで、我々はマウスES細胞から内皮分化系を確立し、その分化時におけるダイナミックな遺伝子発現とそれに伴うヒストンプロファイルを包括的に時系列を追って解析した。その結果、パイオニア因子 ETV2 に続き、分化マスター転写因子群は全てその制御領域上で内皮分化のタイミングに合わせ、抑制ヒストンから活性化ヒストンマークに動的にスイッチして、全ての内皮マーカーの発現を制御していることが示された。

研究成果

• [国際共同研究] U.Penn/MD Anderson Cancer Center/Harvard Medical School(米国)
• [国際共同研究] CNIC(Spain)
• [国際共同研究] Seoul National University/KAIST(韓国)
• [国際共同研究] Harvard Medical School/U.Penn/MD Anderson Cancer Centor(米国)
• [国際共同研究] スペイン国立循環器病センター(Spain)
• [国際共同研究] UCSF/Harvard/U.Penn(米国)
• [国際共同研究] CNIC(Spain)
• [雑誌論文] Dynamically and epigenetically coordinated GATA/ETS/SOX transcription is indispensable for endothelial cell differentiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanki Y, Nakaki R, Shimamura T, Matsunaga T, Yamamizu K, Katayama S, Suehiro JI, Osawa T, Aburatani H, Kodama T, Wada Y, Yamashita JK, Minami T.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 4344-4358
  • DOI: 10.1093/nar/gkx159
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Negative feedback loop of bone resorption by NFATc1-dependent induction of Cadm1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Koyama T, Izawa N, Nomura S, Fujita T, Omata Y, Minami T, Matsumoto M, Nakamura M, Fujita-Jimbo E, Momoi T, Miyamoto T, Aburatani H, Tanaka S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 4 ページ: e0175632-e0175632
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175632
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oncogenic combined calcineurin-nuclear factor of activated T cells and toll-like receptor signals in colon (2016)
  • 著者名/発表者名: muramatsu M, and Minami, T
  • 雑誌名: Translational Cancer Research 巻: 5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of Slit2/ROBO1 mediated HUVEC migration by Robo4 (2016)
  • 著者名/発表者名: Enomoto S, Mitsui K, Kawamura T, Iwanari H, Daigo K, Horiuchi K, Minami T, Kodama T, Hamakubo T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 469 号: 4 ページ: 797-802
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.12.075
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Emerging role of VEGFC in pathological angiogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagai, N., and Minami, T
  • 雑誌名: eBioMedicine 巻: 2 号: 11 ページ: 1588-9
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2015.11.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GATA2 facilitates steroid receptor coactivator recruitment to the androgen receptor complex (2014)
  • 著者名/発表者名: He, B, Lanz, RB., Fiskus, W, Geng, C, Yi, P, Hartig, SM, Rajapakshe, K, Shou, J, Wei, L, Shah, SS, Foley, C, Chew, SA, Eedunuri, VK, Bedoya, DJ, Feng, Q, Minami, T, Mitsiades, CS, Frolov, A, Weigel, NL, Hilsenbeck, SG. Rosen, DG, Palzkill, T, Ittmann, MM, Song, Y, Coarfa, C, O'Malley, BW, Mitsiades N.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 111 号: 51 ページ: 18261-6
  • DOI: 10.1073/pnas.1421415111
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome-wide approaches reveal functional vascular endothelial growth factor (VEGF)-inducible nuclear factor of activated T cells (NFAT) c1 binding to angiogenesis-related genes in endothelium. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suehiro JI, Kanki Y, Makihara C, Schadler K, Miura M, Manabe Y, Aburatani H, Kodama T, Minami T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 号: 42 ページ: 29044-59
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.555235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myocardium-derived angiopoietin-1 is essential for coronary vein formation in the developing heart (2014)
  • 著者名/発表者名: Arita Y, Nakaoka Y, Matsunaga T, Kidoya H, Yamamizu K, Arima Y, Kataoka-Hashimoto T, Ikeoka K, Yasui T, Masaki T, Yamamoto K, Higuchi K, Park JS, Shirai M, Nishiyama K, Yamagishi H, Otsu K, Kurihara H, Minami T, Yamauchi-Takihara K, Koh GY, Mochizuki N, Takakura N, Sakata Y, Yamashita JK, Komuro I
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 号: 1 ページ: 4452-4452
  • DOI: 10.1038/ncomms5552
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective effect of the long pentraxin PTX3 against histone-mediated endothelial cell cytotoxicity in sepsis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Daigo K, Nakakido M, Ohashi R, Fukuda R, Matsubara K, Minami T, Yamaguchi N, Inoue K, Jiang S, Naito M, Tsumoto K, Hamakubo T.
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 7 号: 343
  • DOI: 10.1126/scisignal.2005522
  • NAID: 120005537769
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PPARβ/δ activation of CD300a controls intestinal immunity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Tahara-Hanaoka S, Nabekura T, Ikeda K, Jiang S, Tsutsumi S, Inagaki T, Magoori K, Higurashi T, Takahashi H, Tachibana K, Tsurutani Y, Raza S, Anai M, Minami T, Wada Y, Yokote K, Doi T, Hamakubo T, Auwerx J, Gonzalez FJ, Nakajima A, Aburatani H, Naito M, Shibuya A, Kodama T, Sakai J.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 号: 1 ページ: 5412-5412
  • DOI: 10.1038/srep05412
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of endothelial cell-derived angptl2 in vascular inflammation leading to endothelial dysfunction and atherosclerosis progression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Horio E, Kadomatsu T, Miyata K, Arai Y, Hosokawa K, Doi Y, et al.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34 号: 4 ページ: 790-800
  • DOI: 10.1161/atvbaha.113.303116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct Evidence for Pitavastatin Induced Chromatin Structure Change in the KLF4 Gene in Endothelial Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maejima T, Inoue T, Kanki Y, Kohro T, Li G, Ohta Y, Kimura H, Kobayashi M, Taguchi A, Tsutsumi S, Iwanari H, Yamamoto S, Aruga H, Dong S, Stevens JF, Poh HM, Yamamoto K, Kawamura T, Mimura I,
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 5 ページ: e96005-e96005
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0096005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calcineurin-NFAT activation and DSCR-1 auto-inhibitory loop: how is homoeostasis regulated? (2014)
  • 著者名/発表者名: Minami T
  • 雑誌名: J.Biochem. 巻: 155 号: 4 ページ: 217-26
  • DOI: 10.1093/jb/mvu006
  • NAID: 40020035012
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genome- and epigenome-wide analysis of endothelial cell activation and inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Minami T
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 34 ページ: 94-102
  • NAID: 130004482324
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Homeostasis in NFAT-Down syndrome critical region-1 signaling is critical for regulation of proper vessel formation and vascular integrity (2017)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 学会等名: 2017 KAIST-Kumamoto Univ. Vascular biology symposium
  • 発表場所: KAIST, Daejion Korea
  • 年月日: 2017-03-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Homeostasis in NFAT-Down syndrome critical region-1 signaling is critical for regulation of proper vessel formation and vascular integrity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minami T
  • 学会等名: Ts21 International conference 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Endothelial cell heterogeneity (2017)
  • 著者名/発表者名: Minami T
  • 学会等名: Korea-Japan Joint symposium for Vascular Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ダウン症因子 DSCR-1 による 血管恒常性制御と加齢病態 (2017)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: Con Bio 2017
  • 招待講演
• [学会発表] NFAT/ダウン症因子 (DSCR-1) シグナルに基づく 内皮活性化と病的血管新生制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: 日本薬学会
  • 招待講演
• [学会発表] Uncovering VEGF-stimulated dynamic epigenetic landscape in endothelium (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 学会等名: JVBMO, Korea-Japan Vascular Biology Joint Meeting
  • 発表場所: 長崎ブリックホール
  • 年月日: 2016-12-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ダウン症因子 DSCR-1 による血管恒常性制御と病態 ～両刃の剣～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] Uncovering VEGF-stimulated variable epigenome landscape in primary cultured endothelial cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 学会等名: IVBM2016
  • 発表場所: Sheraton Hotel Boston
  • 年月日: 2016-10-29
  • 国際学会
• [学会発表] Thresholds of Down syndrome critical region (Dscr)-1 expression levels are critical for regulation of proper vessel formation and vascular integrity (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-09-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ダウン症因子 DSCR-1 の血管機能～両刃の剣～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: 日本薬学会シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] Genome-wide analysis for endothelial cell activation (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 学会等名: Wide Vascular biology seminar series in Harvard
  • 発表場所: Folkman Auditorium, Harvard, USA
  • 年月日: 2016-03-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 血管内皮細胞における ERG および FLI1 の発現低下が EndMT を誘導する (2015)
  • 著者名/発表者名: 永井 直、南 敬
  • 学会等名: 日本血管生物医学会学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] VEGF 活性化内皮細胞における動的なエピゲノム転写機構解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: BMB2015 (日本分子生物学会）
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] NFAT-related Down syndrome and epigenome factors regulated VEGF-endothelium activation switch in tumor microenvironment (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 学会等名: 日本がん学会指定シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The Down syndrome critical region(DScr) gene-1 is critical for regulation of proper vessel formation and vascular-lipid homeostasis (2015)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: 第6回 Molecular Cardiovascular Conference II
  • 発表場所: ヒルトン福岡シーホーク
  • 年月日: 2015-09-04
  • 招待講演
• [学会発表] The Down syndrome critical region (DSCR)gene 1 is critical for the regulation of proper vessel formation and vascular inflammation (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 学会等名: 1st International conference of the trisomy 21 research society
  • 発表場所: Hostital Pitie Salpetriere, Paris, France
  • 年月日: 2015-07-04
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genome-wide analyses of the endothelial cell activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 学会等名: International Vascular Biology Meeting (IVBM)
  • 発表場所: MIYAKO Messe Kyoto (京都府）
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
  • 招待講演
• [図書] 新･血栓止血血管学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] 細胞工学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 秀潤社
• [図書] がん微小環境と標的治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 網羅解析からの血管研究アプローチ（血管医学） (2014)
  • 著者名/発表者名: 南 敬 (企画）
  • 総ページ数: 80
  • 出版者: メディカルビュー
• [備考] ES 細胞から内皮分化におけるゲノムワイドな解析を報告しました
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2017/03/es-nucleicacidsresearch.html
• [備考] 血管分化を導く遺伝プログラムの一部を解明 ―血管分化におけるヒストンと転写のはたらきを同定―
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2017/03/es-nucleicacidsresearch.html
• [備考] 血管分化を導く遺伝プログラムの一部を解明
  • URL: http://www.kumamoto-u.ac.jp/daigakujouhou/kouhou/pressrelease/2016-file/release170317.pdf
• [備考] 血管分化におけるヒストンと転写のはたらきを同定
  • URL: http://www.lsbm.org/news/2017/0323.html
• [備考] ようこそ表現型解析分野へ
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp
• [備考] 血管動態の研究により、がん､動脈硬化、血栓症等の治療法を考える
  • URL: http://www.vb.rcast.u-tokyo.ac.jp/
• [備考] シンポジウムの話題、薬事日報電子版
  • URL: http://www.yakuji.co.jp/entry49704.html
• [備考] VEGF-NFATc1 シグナルの内皮包括的解析
  • URL: http://vb.rcast.u-tokyo.ac.jp