悪性乳癌における癌幹細胞の維持機構

• 研究課題/領域番号: 26290036
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 井上 純一郎 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70176428)
• 研究協力者: 山本 瑞生 東京大学, 医科学研究所, 特任助教 (90750365)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2016年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2015年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2014年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 癌 / シグナル伝達

研究成果の概要

乳癌細胞株で見出したNF-kB-JAG1-NOTCH経路の癌幹細胞維持における関与が手術検体でも確認することができた。これは本経路が癌治療の標的をなりうることを示している。さらに乳癌細胞株において上皮系と間葉系細胞集団が相互作用して双方向転換を制御しながら共存していることを明らかにした。手術検体の解析から同様の相互作用が実際の腫瘍においても癌転移や癌幹細胞維持に関与していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Epistasis between TIFAB and miR-146a, neighboring genes in del(5q) MDS. (2017)
  • 著者名/発表者名: Varney, M., Choi, K., Bolanos, L., Christie, S., Fang, J., Grimes, L., Maciejewski, J., Inoue, J. and Starczynowski D
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 31 号: 2 ページ: 491-495
  • DOI: 10.1038/leu.2016.276
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] HTLV-1 Tax induces formation of the active macromolecular IKK complex by generating Lys63- and Met1-linked hybrid polyubiquitin chains. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shibata Y, Tokunaga F, Goto E, Komatsu G, Gohda J, Saeki Y, Tanaka K, Takahashi H, Sawasaki T, Inoue S, Oshiumi H, Seya T, Nakano H, Tanaka Y, Iwai K, and Inoue J.
  • 雑誌名: PLoS Pathog. 巻: 13 号: 12 ページ: e1006162-e1006162
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1006162
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intratumoral bidirectional transitions between epithelial and mesenchymal cells in triple-negative breast cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, M., Sakane, K., Tominaga, K., Gotoh, N., Niwa, T., Kikuchi, Y., Tada, K., Goshima, N., Semba, K. and Inoue, J.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1210-1222
  • DOI: 10.1111/cas.13246
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Integrative Network Analysis Combined with Quantitative Phosphoproteomics Reveals TGFBR2 as a Novel Regulator of Glioblastoma Stem Cell Properties (2016)
  • 著者名/発表者名: Narushima Y, Kozuka-Hata H, Koyama-Nasu R, Tsumoto K, Inoue J, Akiyama T & Oyama M.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Proteomics 巻: 15 号: 3 ページ: 1017-1031
  • DOI: 10.1074/mcp.m115.049999
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative phosphoproteomics-based molecular network description for high-resolution kinase-substrate interactome analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Narushima, Y., Kozuka-Hata, H., Tsumoto, K., Inoue, J. and Oyama, M.
  • 雑誌名: Bioinformatics 巻: 印刷中 号: 14 ページ: 2083-2088
  • DOI: 10.1093/bioinformatics/btw164
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] nteraction of tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 (TRAF6) and Vav3 in the receptor activator of nuclear factor kB (RANK) signaling complex enhances osteoclastogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yu, J., Yun, H., Shin, B., Kim, Y., Park, E.S., Choi, S., Yu, J., Amarasekara, D.S., Kim, S., Inoue, J., Walsh, M.C., Choi, Y., Takami, M. and Rho, J.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 291(39) 号: 39 ページ: 20643-20660
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.728303
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structures of CYLD USP with Met1- or Lys63-linked diubiquitin reveal mechanisms for dual specificity (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y., Goto, E., Shibata, Y., Kubota, Y., Yamagata, A., Goto-Ito, S., Kubota, K., Inoue, J., Takekawa, M., Tokunaga, F. and Fukai, S
  • 雑誌名: Nat. Struct. Mol. Biol 巻: 22 ページ: 222-229
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIV-1 replicates in human osteoclasts and enhances their differentiation in vitro. (2015)
  • 著者名/発表者名: Gohda, J., Ma, Y., Huang, Y., Zhang, Y., Gu, L., Han, Y., Li, T., Gao, G.F., Inoue, J., Iwamoto, A. and Ishida, T.
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 12 号: 1 ページ: 12-12
  • DOI: 10.1186/s12977-015-0139-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Catalytic subunits of the phosphatase calcineurin interact with NF-B-inducing kinase (NIK) and attenuate NIK-dependent gene expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinzawa. M., Konno, H., Qin, J., Akiyama, N., Miyauchi, M., Ohashi, H., Miyamoto-Sato, E., Yanagawa, H., Akiyama, T.* and Inoue, J.
  • 雑誌名: Sci. Rep 巻: 5 号: 1 ページ: 10758-10758
  • DOI: 10.1038/srep10758
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visualization of RelB expression and activation at the single-cell level during dendritic cell maturation in Relb-Venus knock-in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Takao Seki, Mami Yamamoto, Yuu Taguchi, Maki Miyauchi, Noritaka Yamaguchi, Jin Gohda, Taishin Akiyama, Jun-ichiro Inoue
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: 158 ページ: 485-495
  • DOI: 10.1093/jb/mvv064
  • NAID: 40020683863
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Tifab, a del(5q) MDS gene, alters hematopoiesis through derepression of Toll-like receptor-TRAF6 signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Varney, M.E., Niederkorn, M., Konno, H., Matsumura, T., Gohda, J., Yoshida, N., Akiyama, T., Christie, S., Fang, J., Miller, D., Jerez, A., Karsan, A., Maciejewski, J.P., Inoue, J. and Starczynowski, D.T
  • 雑誌名: J. Exp. Med 巻: 212 号: 11 ページ: 1967-1985
  • DOI: 10.1084/jem.20141898
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypergravity provokes a temporary reduction in CD4+CD8+ thymocyte number and a persistent decrease in medullary thymic epithelial cell frequency in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tateishi R, Akiyama N, Miyauchi M, Yoshinaga R, Sasanuma H, Kudo T, Shimbo M, Shinohara M, Obata K, Inoue J, Shirakawa M, Shiba D, Asahara H, Yoshida N, Takahashi S, Morita H, Akiyama T
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 10 号: 10 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141650
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tropomodulin 1 expression driven by NF-kB enhances breast cancer growth. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito-Kureha, T., Koshikawa, N., Yamamoto, M., Semba, K., Yamaguchi, N., Yamamoto, T., Seiki, M. and Inoue, J.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 75 号: 1 ページ: 62-72
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-3455
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] HTLV-1 Tax Induces K63-and M1-linked Hybrid Polyubiquitin Chains to Activate the IKK Complex (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuri Shibata, Ginga Komatsu, Jun-ichiro Inoue
  • 学会等名: 18th International Conference on Human Retrovirology HTLV & Related Viruses
  • 発表場所: グランドアーク半蔵門
  • 年月日: 2017-03-07
• [学会発表] ヒトT細胞白血病ウイルスの発癌タンパクの発癌タンパク質TaxによるNF-κB活性化機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上純一郎
  • 学会等名: 金沢大学がん進展制御研究所共同利用・共同研究拠点シンポジウム
  • 発表場所: 金沢東急ホテル
  • 年月日: 2017-02-14
  • 招待講演
• [学会発表] TRAF6は乳腺上皮細胞の維持および乳腺上皮細胞の細胞死抑制によって妊娠期の乳腺発達を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本瑞生、井上純一郎
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル
  • 年月日: 2017-02-06
• [学会発表] 高深度天領リン酸化プロテオミクスと大規模インタラクトーム情報を基盤とする膠芽腫幹細胞情報伝達系の統合ネットワーク解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 秦（小塚）裕子、成島悠太、廣木朋子、那須亮、津本浩平、井上純一郎、秋山徹、尾山大明
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] TRAF6は乳腺上皮細胞の維持および乳腺上皮細胞の細胞死抑制によって妊娠期の乳腺発達を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本瑞生、井上純一郎
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Basal-like乳がんモデルマウスにおけるCRISPR/Cas9システムを利用したガン抑制遺伝子の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂根康太、山本瑞生、井上純一郎
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] ポリユビキチン鎖を介したHTLV-1 Tax誘導性のIKK複合体活性化機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柴田佑里、井上純一郎
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 乳腺発達と乳がん悪性化における転写因子NF-κBの役割の相違 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本瑞生、井上純一郎
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 乳がんを標的とした新規NF-kappaB阻害剤の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 真鍋英里香、上松篤史、城戸康希、竹田浩之、高橋宏隆、山本瑞生、井上純一郎、澤崎達也
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] TRAF6は乳腺上皮細胞の維持および乳腺上皮細胞の細胞死抑制によって妊娠期の乳腺発達を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本瑞生、井上純一郎
  • 学会等名: 先端モデル動物支援 若手技術講習会
  • 発表場所: 蓼科グランドホテル滝の湯
  • 年月日: 2016-09-14
• [学会発表] HTLV-1 Tax誘導性のIKK複合体活性化機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上純一郎 柴田佑里
  • 学会等名: 第3回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島県市町村自治会館
  • 年月日: 2016-08-26
• [学会発表] Analysis of HTLV-1 Tax-induced IKK activation pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: 柴田佑里、井上純一郎
  • 学会等名: American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Whistler Conference Centre（カナダ バンクーバー）
  • 年月日: 2016-03-13
  • 国際学会
• [学会発表] .Visualization of RelB expression and activation at the single-cell level during dendritic cell maturation in Relb-Venus knock-in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: 関崇生、山本真実、田口祐、宮内真紀、秋山伸子、山口憲孝、合田仁、秋山泰身、井上純一郎
  • 学会等名: American Association for Cancer Research
  • 発表場所: Whistler Conference Centre（カナダ バンクーバー）
  • 年月日: 2016-03-13
  • 国際学会
• [学会発表] TRAF6 regulates pregnancy-induced mammary gland development and maintenance of epithelial stem cells (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本瑞生、井上純一郎
  • 学会等名: Keystone symposia Stem Cells and Cancer (C1)
  • 発表場所: Beaver Run Resort（米国 コロラド州）
  • 年月日: 2016-03-06
  • 国際学会
• [学会発表] Stimulation-dependent internalization of RANK is crucial for differentiation of osteoclast involved in bone metastasis (2016)
  • 著者名/発表者名: 田口祐、井上純一郎
  • 学会等名: Breakthroughs in Cancer Research:from Biology to Therapeutics
  • 発表場所: Hyatt Regency Maui（米国 ハワイ州）
  • 年月日: 2016-02-16
  • 国際学会
• [学会発表] 妊娠期の乳癌成熟および幹細胞維持におけるTRAF6の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本瑞生、井上純一郎
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 転写因子NF-κBの制御メカニズムとその生理機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上純一郎
  • 学会等名: 数理医学研究会 第51回数理医学セミナー
  • 発表場所: 大阪大学（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2015-11-25
  • 招待講演
• [学会発表] 乳癌における細胞間相互作用による上皮感葉転換の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本瑞生、井上純一郎
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際センター（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-11-11
• [学会発表] Regulation of the TRAF-NF-κB and the Calcineurin-NFATc1 pathways in RANK signal-induced osteoclastogenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上純一郎
  • 学会等名: East Asia joint symposium
  • 発表場所: Oist Campus（沖縄県国頭郡）
  • 年月日: 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] HTLV-1Tax誘導性のIKK複合体活性化におけるポリユビキチン鎖の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柴田佑里、井上純一郎
  • 学会等名: 日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京都港区）
  • 年月日: 2015-08-22
• [学会発表] 刺激依存的な受容体RANKの細胞質内局在化が果たす破骨細胞分化における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田口祐、井上純一郎
  • 学会等名: 日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-07-23
• [学会発表] 破骨細胞の分化成熟におけるTRAF6の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 弓桁洋、田口祐、井上純一郎
  • 学会等名: 日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-07-23
• [学会発表] NF-κBシグナルによるTriple negative乳がんの悪性化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井上 純一郎
  • 学会等名: 癌研究分野の特性等を踏まえた支援活動 公開シンポジウム
  • 発表場所: 一橋講堂（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-01-27 – 2015-01-28
  • 招待講演
• [学会発表] Tropomodulin 1 expression driven by NF-kB enhances breast cancer growth (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上 純一郎
  • 学会等名: The 4th Japan-France Cancer Workshop
  • 発表場所: 関西セミナーハウス（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] Acceleration of carcinogenic spiral by dysregulated signal transduction (2014)
  • 著者名/発表者名: 畠山昌則
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [備考] 東京大学医科学研究所 分子発癌分野ホームページ
  • URL: https://www.traf6.com/