乳癌治療に向けた分子基盤としてのBRCA1の機能解析

• 研究課題/領域番号: 26290042
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 太田 智彦 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 教授 (60233136)
• 研究分担者: 朴 成和 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 科長 (50505948)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2016年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 乳癌 / 治療 / BRCA1 / BARD1 / DNA損傷

研究成果の概要

我々はBARD1がDNA損傷後にATM依存的かつRNF168非依存的にK9ジメチル化ヒストンH3と結合することを明らかにした。この結合はBARD1のBRCTドメインとHP1のchromoshadowドメインの直接結合を介していた。この結合部位が変異した細胞では相同組換え修復に必須なBRCA1、BARD1、CtIP、FANCJ、RAD51のDNA２本鎖切断部位（DSB）への集積および姉妹染色分体交換が抑制され、非相同末端再結合のエフェクター分子であるRIF1の集積が増強した。以上より、BARD1-HP1結合はDSBの相同組換え修復に重要な役割を果たしていることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] HP1 regulates the localization of FANCJ at sites of DNA double-strand breaks. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Togashi Y, Johmura Y, Miyoshi Y, Nobuoka S, Nakanishi M, Ohta T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 10 ページ: 1406-1415
  • DOI: 10.1111/cas.13008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functional Link between BRCA1 and BAP1 through Histone H2A, Heterochromatin and DNA Damage Response. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Tsuruga T, Kuroda T, Nishikawa H, Ohta T.
  • 雑誌名: Curr Cancer Drug Targets. 巻: 16(2) 号: 2 ページ: 101-9
  • DOI: 10.2174/1568009615666151030102427
  • 査読あり
• [雑誌論文] 癌の発症と治療におけるユビキチン系の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 扇屋りん, 太田智彦
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 256 ページ: 868-873
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interaction of BARD1 and HP1 Is Required for BRCA1 Retention at Sites of DNA Damage. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Nishikawa H, Fukuda T, Vittal V, Asano M, Miyoshi Y, Klevit RE, Ohta T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 75 号: 7 ページ: 1311-1321
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-2796
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The BARD1/HP1 interaction: another clue about heterochromatin involvement in homologous recombination (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Tsuruga T, Kuroda T, Takeuchi J, Wu W, Ohta T
  • 雑誌名: Molecular & Cellular Oncology 巻: aEpub ahead of print 号: 2 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1080/23723556.2015.1030535
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MED12 exon 2 mutations in phyllodes tumors of the breast (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa S, Maeda I, Fukuda T, Wu W, Hayami R, Kojima Y, Tsugawa KI, Ohta T
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: Epub ahead of print 号: 7 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1002/cam4.462
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Class I HDAC inhibitors inhibit the retention of BRCA1 and 53BP1 at the site of DNA damage (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T,Wu W, Okada M,Maeda I, Kojima Y, Hayami R, Miyoshi Y, Tsugawa K, Ohta T
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 106 号: 8 ページ: 1050-1056
  • DOI: 10.1111/cas.12717
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Liganded ERα stimulates the E3 ubiquitin ligase activity of UBE3C to facilitate cell proliferation (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Ohtake F, Nishikawa H, Wu W, Saeki Y, Takana K, Ohta T
  • 雑誌名: Molecular Endocrinology 巻: 29 号: 11 ページ: 1646-1657
  • DOI: 10.1210/me.2015-1125
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NF-kB signaling mediates acquired resistance after PARP inhibition. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Sedukhina AS, Okamoto N, Nagasawa S, Suzuki N, Ohta T, Hattori H, Roche-Molina M, Narváez AJ, Jeyasekharan AD, Bernal JA, Sato K.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 6 ページ: 3825-3539
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of BARD1 and HP1 is required for BRCA1 retention at sites of DNA damage. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wu W, Nishikawa H, Fukuda T, Vittal V, Asano M, Miyoshi Y, Klevit RE, Ohta T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 75 ページ: 1311-1321
  • 査読あり
• [雑誌論文] LSD1 Overexpression Is Associated with Poor Prognosis in Basal-Like Breast Cancer, and Sensitivity to PARP Inhibition. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagasawa S, Sedukhina AS, Nakagawa Y, Maeda I, Kubota M, Ohnuma S, Tsugawa K, Ohta T, Roche-Molina M, Bernal JA, Narváez AJ, Jeyasekharan AD, Sato K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 号: 2 ページ: e0118002-e0118002
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0118002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin acetylation inhibits polyubiquitin chain elongation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtake F, Saeki Y, Sakamoto K, Ohtake K, Nishikawa H, Tsuchiya H, Ohta T, Tanaka K, Kanno J.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 巻: 16 号: 2 ページ: 192-201
  • DOI: 10.15252/embr.201439152
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] A novel role of HERC2 in maintaining chromosomal stability. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Ohta
  • 学会等名: 6th US-Japan DNA Repair Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 乳癌におけるDNA損傷修復不全とPARP阻害剤感受性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第25回日本乳癌学会学術総会
• [学会発表] Resistance of Fbxo22 knockout cancer cells to poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)inhibitor. (2017)
  • 著者名/発表者名: 頼勇強, 呉文文, 梁偉新, 太田智彦
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] DNA損傷修復機構に関与するユビキチンE3リガーセの検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 敦賀智子, 岡田麻衣子, 黒田貴子, 宇井彩子, 太田智彦
  • 学会等名: 第24回日本乳癌学会学術総会
• [学会発表] TripleNegative型乳癌（Basal型）においてLSD1蛋白の過剰発現は予後不良因子である (2016)
  • 著者名/発表者名: 永澤慧, 前田一郎, 太田智彦, 津川浩一郎
  • 学会等名: 第24回日本乳癌学会学術総会
• [学会発表] ドキシサイクリン誘導性BRCA1欠損ERα陽性細胞を用いた染色体不安定化機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒田貴子, 岡田麻衣子, 敦賀智子, 太田智彦, 津川浩一郎
  • 学会等名: 第24回日本乳癌学会学術総会
• [学会発表] BRCA変異陽性乳がんにおけるPrecision Medicine -基礎から臨床へ- (2016)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
• [学会発表] HERC2 and its interactors in regulation of DNA damage response and cell cycle. (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] トランスレーショナルリサーチを進める上での問題点 (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦, 前田一郎, 津川浩一郎
  • 学会等名: 第23回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-07-03
• [学会発表] BRCA1 retention at DNA double-strand breaks in homology-directed repair pathways (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Ohta
  • 学会等名: International Symposium on Homeostasis through development, life, and diseases
  • 発表場所: 群馬大学（群馬県前橋市）
  • 年月日: 2014-11-07
• [学会発表] HP1 amma mediates BARD1 retention on Lys9-dimethylated histone H3 at sites of DNA damage (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Ohta, Hiroyuki Nishikawa, Anna S. Sedukhina, Takayo Fukuda, Wenwen Wu
  • 学会等名: Fusion Conference DNA Replication as a Source of DNA Damage
  • 発表場所: カサブランカ（モロッコ）
  • 年月日: 2014-10-02
• [学会発表] Therapeutic strategy targeting the mechanism of BRCA1 retention at DNA damage sites via a histone modification. (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] ATM-dependent but RNF168-independent BRCA1/BARD1 retention at sites of DNA damage (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Ohta, Hiroyuki Nishikawa, Anna S. Sedukhina, Takayo Fukuda, Wenwen Wu
  • 学会等名: Benzon Symposium No 60 - Nuclear Regulation by Ubiquitin
  • 発表場所: コペンハーゲン（デンマーク）
  • 年月日: 2014-08-18
• [学会発表] BRCA1のDNA損傷応答とヒストン修飾 (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第19回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2014-08-09
• [学会発表] BRCA1の新規DNA損傷応答メカニズムを標的とした治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第22回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-07-10
• [学会発表] BRCA1の新規クロマチン結合機構を標的としたがん治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 学会等名: 第15回ホルモンと癌研究会
  • 発表場所: 艮陵会館（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2014-07-04
• [図書] 臨床医のための乳腺基礎医学「乳癌におけるDNA損傷と修復不全」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 頼勇強, 太田智彦
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] BRCA1/2の基礎とPARP阻害剤 (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 乳癌の臨床
• [図書] 乳癌学－最新の診断と治療－Ⅲ.乳癌の分子生物学と発症機序「DNA修復不全と乳癌」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 太田智彦
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 日本臨牀
• [図書] 遺伝子診断・遺伝カウンセリング. 遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）診療の手引き 2017年版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 櫻井晃洋, 赤木究, 和泉美希子, 太田智彦, 三木義男
  • 総ページ数: 44
  • 出版者: 金原出版
• [備考] 聖マリアンナ医科大学大学院 医学研究科 応用分子腫瘍学
  • URL: http://www.marianna-u.ac.jp/t-oncology/
• [備考] 聖マリアンナ医科大学大学院 医学研究科 応用分子腫瘍学
  • URL: http://www.marianna-u.ac.jp/t-oncology/results/all.html
• [備考] 聖マリアンナ医科大学大学院 医学研究科 応用分子腫瘍学
  • URL: http://www.marianna-u.ac.jp/t-oncology/index.html