KRas遺伝子、またはBRaf遺伝子変異癌細胞における薬剤抵抗性のシステム解析

• 研究課題/領域番号: 26290053
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設) (2016); 京都大学 (2014-2015)
• 研究代表者: 青木 一洋 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設), 岡崎統合バイオサイエンスセンター, 教授 (80511427)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2016年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2015年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2014年度: 10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円)
• キーワード: 内因的抵抗性 / FRETイメージング / 数理モデル / シミュレーション / KRas / BRaf / ERK / PI3K / FRET / Akt / イメージング / レポーター

研究成果の概要

本研究では、Ras-ERKシグナル伝達系の中のKRas遺伝子、もしくはBRaf遺伝子に変異が入った癌細胞におけるMEK阻害剤に対する抵抗性のメカニズムを解析した。その結果、BRaf変異癌細胞はMEK阻害剤を処理するとERK活性と細胞増殖が比例して減少するのに対し、KRas変異癌細胞はMEK阻害剤処理によりERK活性が減少するがmTOR経路を介して細胞増殖が維持されることが分かった。またKRas変異癌細胞はMEK阻害剤とPI3K阻害剤の併用が効果的であることも見出し、その分子メカニズムを実験と数理モデルにより明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Multiplexed Fluorescence Imaging of ERK and Akt Activities and Cell-cycle Progression (2016)
  • 著者名/発表者名: Maryu G, Matsuda M, Aoki K
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 41 号: 2 ページ: 81-92
  • DOI: 10.1247/csf.16007
  • NAID: 130005165901
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synergistic antitumor effects of combination of PI3K/mTOR and MEK inhibition (SAR245409 and pimasertib) in mucinous ovarian carcinoma cells by fluorescence resonance energy transfer imaging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inaba K, Oda K, Aoki K, Sone K, Ikeda Y, Miyasaka A, Kashiyama T, Fukuda T, Makii C, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Kawana K, Yano T, Osuga Y, Fujii T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 20 ページ: 29577-29591
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8807
  • NAID: 120005820854
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visualization of Neuregulin 1 ectodomain shedding reveals its local processing in vitro and in vivo. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamezaki A, Sato F, Aoki K, Asakawa K, Kawakami K, Matsuzaki F, Sehara-Fujiwara A.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 28873-28873
  • DOI: 10.1038/srep28873
  • NAID: 120005819488
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two New FRET Imaging Measures: Linearly Proportional to and Highly Contrasting the Fraction of Active Molecules. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamao M, Aoki K, Yukinawa N, Ishii S, Matsuda M, Naoki H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 10 ページ: e0164254-e0164254
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0164254
  • NAID: 120005853281
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Variegated RHOA mutations in adult T-cell leukemia/lymphoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagata Y, Kontani K, Enami T, Kataoka K, Ishii R, Totoki Y, Kataoka TR, Hirata M, Aoki K, Nakano K, Kitanaka A, Sakata-Yanagimoto M, Egami S, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Shiozawa Y, Yoshizato T, (9名), Miyano S, Nureki O, Shibata T, Haga H, Shimoda K, Katada T, Chiba S, Watanabe T, Ogawa S
  • 雑誌名: Blood 巻: 127 号: 5 ページ: 596-604
  • DOI: 10.1182/blood-2015-06-644948
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Synergistic antitumor effects of combination of PI3K/mTOR and MEK inhibition (SAR245409 and pimasertib) in mucinous ovarian carcinoma cells by fluorescence resonance energy transfer imaging. (2016)
  • 著者名/発表者名: naba K, Oda K, Aoki K, Sone K, Ikeda Y, Miyasaka A, Kashiyama T, Fukuda T, Makii C, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Kawana K, Yano T, Osuga Y, Fujii T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 未定
  • NAID: 120005820854
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTORC1 upregulation via ERK-dependent gene expression change confers intrinsic resistance to MEK inhibitors in oncogenic KRas-mutant cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Komatsu N, Fujita Y, Matsuda M, Aoki K
  • 雑誌名: Oncogene 巻: in press 号: 45 ページ: 5607-5616
  • DOI: 10.1038/onc.2015.16
  • NAID: 120005712924
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intercellular propagation of extracellular signal-regulated kinase activation revealed by in vivo imaging of mouse skin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiratsuka T, Fujita Y, Naoki H, Aoki K, Kamioka Y, Matsuda M
  • 雑誌名: eLife 巻: - ページ: 1-18
  • DOI: 10.7554/elife.05178
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Quantitative in vivo fluorescence cross-correlation analyses highlight the importance of competitive effects in the regulation of protein-protein interactions (2014)
  • 著者名/発表者名: Sadaie W, Harada Y, Matsuda M, Aoki K
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 34 号: 17 ページ: 3272-3290
  • DOI: 10.1128/mcb.00087-14
  • NAID: 120005625632
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fluorescence resonance energy transfer based quantitative analysis of feedforward and feedback loops in epidermal growth factor receptor signaling and the sensitivity to molecular targeting drugs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita, Y., Komatsu, N., Matsuda, M., and Aoki, K
  • 雑誌名: The FEBS journal 巻: 281 号: 14 ページ: 3177-3192
  • DOI: 10.1111/febs.12852
  • NAID: 120005647503
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 実験と数理・統計を組み合わせた癌研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 青木 一洋
  • 学会等名: 第1回肺癌バイオカンファレンス
  • 発表場所: 日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社17FBoadRoom（東京都品川区）
  • 招待講演
• [学会発表] Synthetic lethal screening with the MEK inhibitor Trametinib in KRAS-mutant cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Aoki K
  • 学会等名: 第74回日本がん学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] FRETイメージングによるEGFシグナル伝達系のフィードフォワード・フィードバック経路の定量解析と分子標的薬感受性の予測 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青木 一洋
  • 学会等名: 第87回日本生化学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-15
• [学会発表] イメージングによる細胞内シグナル伝達系と分子標的薬抵抗性の定量解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青木 一洋
  • 学会等名: 第11回日本病理学会カンファレンス
  • 発表場所: 六甲山ホテル
  • 年月日: 2014-08-01 – 2014-08-02
  • 招待講演
• [学会発表] FCCSによるin vivo Kdの定量法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青木 一洋
  • 学会等名: 第66回日本細胞生物学会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂
  • 年月日: 2014-06-13
  • 招待講演
• [学会発表] Imaging and Mathematical Modeling of Molecular Activities in Living Cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Aoki
  • 学会等名: 2014 Japan-America Frontiers of Engineering Symposium
  • 発表場所: National Museum of Emerging Science and Innovation (Miraikan)
  • 年月日: 2014-06-09 – 2014-06-11
  • 招待講演
• [学会発表] 画像解析による多細胞動態の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青木 一洋
  • 学会等名: 第47回日本発生生物学会年会
  • 発表場所: ウィンク愛知
  • 年月日: 2014-05-27
  • 招待講演
• [学会発表] イメージングによる細胞内シグナル伝達系の定量解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青木 一洋
  • 学会等名: Research PlaNet 2014
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2014-05-10 – 2014-05-11
  • 招待講演
• [図書] バイオ画像解析 手とり足とり (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林徹也、青木一洋
  • 総ページ数: 220
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 蛍光相互相関分光法による細胞内解離定数の測定法の開発
  • URL: https://sites.google.com/site/qsimulationproject/project-definition/invivokd
• [備考] フィードフォワードとフィードバック制御 および分子標的薬の感受性についての定量解析
  • URL: https://sites.google.com/site/qsimulationproject/project-definition/fb