メトホルミンによる免疫疲弊解除研究

• 研究課題/領域番号: 26290056
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 鵜殿 平一郎 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (50260659)
• 研究分担者: 榮川 伸吾 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (40635265)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2016年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: 免疫疲弊 / CD8 T細胞 / アポトーシス / メトホルミン / 解糖系 / 酸化的リン酸化 / CD8T細胞 / 記憶T細胞 / エフェクター・メモリー / サイトカイン / AMPK / 腫瘍微小環境

研究成果の概要

2型糖尿病薬メトホルミンの服用により、発癌率・癌死亡率が低下するという報告があるが、そのメカニズムは不明であった。本研究では、メトホルミンの抗腫瘍効果が免疫、特にCD8T細胞（キラーT細胞）を介して行われることを明らかにした。通常、腫瘍内のキラーT細胞は疲弊し、その機能は消失している。メトホルミンはキラーT細胞の代謝、特に解糖系を高めて癌細胞を殺傷する機能を復活させることにより抗癌作用を付与していた。

研究成果

• [雑誌論文] Mapping the Interactome of a Major Mammalian Endoplasmic Reticulum Heat Shock Protein 90. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hong F, Mohammad Rachidi S, Lundgren D, Han D, Huang X, Zhao H, Kimura Y, Hirano H, Ohara O, Udono H, Meng S, Liu B, Li Z.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(1) 号: 1 ページ: e0169260-e0169260
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0169260
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Study about the Efficacy of Metformin to Immune Function in Cancer Patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Yamamoto H, Eikawa S, Shien K, Shien T, Soh J, Hotta K, Wada J, Hinotsu S, Fujiwara T, Kiura K, Doihara H, Miyoshi S, Udono H, Toyooka S.
  • 雑誌名: Acta Med Okayama 巻: 70(4) ページ: 327-330
  • NAID: 120005828926
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The induction of antigen-specific CTL by in situ Ad-REIC gene therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ariyoshi Y, Watanabe M, Eikawa S, Yamazaki C, Sadahira T, Hirata T, Araki M, Ebara S, Nasu Y, Udono H, Kumon H.
  • 雑誌名: Gene Ther. 巻: gt.2016.7 号: 5 ページ: 408-414
  • DOI: 10.1038/gt.2016.7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase Ia Study of FoxP3+ CD4 Treg Depletion by Infusion of a Humanized Anti-CCR4 Antibody, KW-0761, in Cancer Patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: 2.Kurose K, Ohue Y, Wada H, Iida S, Ishida T, Kojima T, Doi T, Suzuki S, Isobe M, Funakoshi T, Kakimi K, Nishikawa H, Udono H, Oka M, Ueda R, Nakayama E.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 21 号: 19 ページ: 4327-36
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-15-0357
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Detection and Tracking of NY-ESO-1-Specific CD8+ T Cells by High-Throughput T Cell Receptor β (TCRB) Gene Rearrangements Sequencing in a Peptide-Vaccinated Patient. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyai M, Eikawa S, Hosoi A, Iino T, Matsushita H, Isobe M, Uenaka A, Udono H, Nakajima J, Nakayama E, Kakimi K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10(8) 号: 8 ページ: e0136086-e0136086
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0136086
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immunotherapy for Bone and Soft Tissue Sarcomas (2015)
  • 著者名/発表者名: Uehara T, Fujiwara T, Takeda K, Kunisada T, Ozaki T, Udono H.
  • 雑誌名: Biomed Res Int 巻: 69 ページ: 820813-820813
  • DOI: 10.1155/2015/820813
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune-mediated anti-tumor effect by type 2 diabetes drug, metformin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Eikawa S, Nishida M, Mizukami S, Yamazaki C, Nakayama E and Udono H.
  • 雑誌名: Pros Natl Acd Sci USA 巻: 112 (6) 号: 6 ページ: 1809-1814
  • DOI: 10.1073/pnas.1417636112
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immunotherapy for Bone and Soft Tissue Sarcomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uehara T, Fujiwara T, Takeda K, Kunisada T, Ozaki T, Udono H
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 820813 ページ: 1-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] HSP90α plays an important role in piRNA biogenesis and retrotransposon repression in mouse (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichiyanagi, T., Ichiyanagi, K., Ogawa, A., Kuramochi-Miyagawa, S., Nakano, T., Chuma, S., Sasaki, H.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 42 号: 19 ページ: 11903-11
  • DOI: 10.1093/nar/gku881
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monitoring multifunctionality of immune-exhausted CD8 T cells in cancer bearing patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Eikawa S, Mizukami S, Udono H.
  • 雑誌名: Methods in Mol Biol. 巻: 1142 ページ: 11-17
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-0404-4_2
  • ISBN: 9781493904037, 9781493904044
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] CD8 T細胞代謝制御によるがん免疫療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿 平一郎
  • 学会等名: 第16回 日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター会議棟 2階（第3回会場）（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] 代謝改善によるがん微小環境の改変と抗腫瘍免疫応答のリブート (2017)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿 平一郎
  • 学会等名: 第36回 岡山免疫懇話会
  • 発表場所: 岡山大学歯学部棟 4階 第一講義室（岡山県岡山市）
  • 年月日: 2017-03-08
  • 招待講演
• [学会発表] 代謝とがん免疫 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿 平一郎
  • 学会等名: 第16回 岡山医療フォーラム －がんと免疫－
  • 発表場所: 岡山国際交流センター 2階 国際会議場（岡山県岡山市）
  • 年月日: 2017-03-05
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微小環境の代謝とがん免疫 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿 平一郎
  • 学会等名: 第2回 腫瘍免疫研究会
  • 発表場所: 福岡 九州医療センター 4階「研修室」（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2017-02-14
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病治療薬メトホルミンによる腫瘍微小環境の代謝改変とがん免疫治療への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿 平一郎
  • 学会等名: 第70回糖尿病臨床・研究開発センター講演会
  • 発表場所: 徳島大学 藤井節郎記念医学センター 1階ホール（徳島県鳴門市）
  • 年月日: 2017-01-10
  • 招待講演
• [学会発表] Metformin-induced, metabolic reprogramming of CD8+ TIL requires reactive oxygen species (ROS) (2016)
  • 著者名/発表者名: UDONO Heiichiro, NISHIDA Mikako, EIKAWA Shingo
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-07
  • 招待講演
• [学会発表] 代謝改善によるがん微小環境の改変と抗腫瘍免疫応答のリブート (2016)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿 平一郎
  • 学会等名: 第29回日本バイオセラピィ学会
  • 発表場所: 久留米シティプラザ（福岡県久留米市）
  • 年月日: 2016-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫疲弊と腫瘍微小環境の改変 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿 平一郎
  • 学会等名: 第12回北海道癌免疫制御研究会
  • 発表場所: メルキュールホテル札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-07-09
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolic reprograming shapes tumor microenvironment to generate sustained anti-tumor immunity (2016)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿 平一郎
  • 学会等名: 千葉大学リーディング 大学院セミナー
  • 発表場所: 千葉大学医学部 本館 第二講義室（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-07-01
  • 招待講演
• [学会発表] 魔法の弾丸メトホルミンで健康長寿を目指す (2016)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿 平一郎
  • 学会等名: 岡山健康講座2016 －やさしい保険と健康の話－
  • 発表場所: 奉還町りぶらホール（岡山県岡山市）
  • 年月日: 2016-04-19
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病治療薬メトホルミンの腫瘍微小環境に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: 北海道大博大学大学院セミナー
  • 発表場所: 北海道大学遺伝子病研究所（北海道）
  • 年月日: 2016-03-15
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病治療薬メトホルミンの腫瘍微小環境に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: がん免疫療法最前線 日本が発するヒトがん免疫制御の新世界基準
  • 発表場所: Sola City Conference Center 東京（東京）
  • 年月日: 2016-03-14
  • 招待講演
• [学会発表] がん免疫研究の最前線 免疫疲弊解除研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: 山田養蜂場みつばち研究助成金 第7回成果発表会
  • 発表場所: 岡山県津山市（岡山）
  • 年月日: 2016-03-04
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病治療薬メトホルミンの腫瘍微小環境に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: 長崎大学大学院セミナー
  • 発表場所: 長崎大学ポンペ会館（長崎）
  • 年月日: 2016-02-25
  • 招待講演
• [学会発表] 変貌するがん免疫治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: 熊本呼吸器フォーラム分科会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ熊本（熊本）
  • 年月日: 2016-02-18
  • 招待講演
• [学会発表] Metformin-induced reversion of exhausted CD8T cells in tumor microenvironment (2016)
  • 著者名/発表者名: Heiichiro Udono
  • 学会等名: Nagoya International Cancer Treatment Symposium
  • 発表場所: Aichi Cancer Center （愛知）
  • 年月日: 2016-02-13
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腫瘍局所浸潤CD8T細胞の免疫疲弊解除と解糖系 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: メトホルミンセミナー
  • 発表場所: 金沢大学付属病院（金沢）
  • 年月日: 2016-01-25
  • 招待講演
• [学会発表] メトホルミンによる腫瘍浸潤T細胞の疲弊解除 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: 第5回Metabolic Scientific Forum
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京（東京）
  • 年月日: 2015-12-19
  • 招待講演
• [学会発表] Anti-cancer immunity elicited by type 2 diabetes drug metformin, is mediated by reversion of exhausted CD8T cells within tumor tissues. (2015)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: Okayama Convention Center（岡山）
  • 年月日: 2015-12-11
  • 招待講演
• [学会発表] メトホルミンは腫瘍局所浸潤CD8T細胞の解糖を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: 第88回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫）
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] メトホルミン誘導性の免疫疲弊解除によるがん免疫治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: Bio Japan 2015
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2015-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] 変貌するがん免疫治療 -がんは免疫の力で治せるのか？- (2015)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: 第34回鹿児島呼吸器内科セミナー
  • 発表場所: 鹿児島大学共通教育棟（鹿児島）
  • 年月日: 2015-06-23
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病治療薬メトホルミンによる免疫疲弊解除 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: 第68回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島）
  • 年月日: 2015-06-12
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍局所免疫疲弊解除によるがん免疫治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: 第14回国際バイオテクノロジー展
  • 発表場所: 東京ビッグサイト（東京）
  • 年月日: 2015-05-15
  • 招待講演
• [学会発表] メトホルミンによる腫瘍局所の免疫疲弊解除 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: 第12回日本免疫治療学研究会学術集会
  • 発表場所: 東京ガーデンパレス
  • 年月日: 2015-02-28
  • 招待講演
• [学会発表] エネルギーセンサーを介したストレス応答と腫瘍免疫の関わり (2014)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: 第9回臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 岡山大学鹿田キャンパス
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] メトホルミンによる腫瘍局所の免疫疲弊解除 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎、榮川伸吾
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2014-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] Metformin-induced reversion of exhausted CD8T cells in tumor microenvironment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Udono H, Nishida M, Eikawa S.
  • 学会等名: 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [図書] T細胞の免疫疲弊と免疫チェックポイント分子 (2015)
  • 著者名/発表者名: 榮川伸吾、鵜殿平一郎
  • 出版者: 最新医学（70巻3号）
• [産業財産権] 免疫機能の検査方法、がん患者の選別方法、がんの治療効果予測方法、細胞内カルシウムイオン濃度上昇剤、腫瘍組織におけるエフェクター・メモリー(EM)とエフェクター(eff)の選択的機能向上剤およびがん治療薬 (2017)
  • 発明者名: 鵜殿平一郎、榮川伸吾
  • 権利者名: 国立大学法人岡山大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-024363
  • 出願年月日: 2017-02-12
  • 外国
• [産業財産権] 免疫細胞の機能増強方法及び免疫細胞の多機能性評価方法 (2017)
  • 発明者名: 鵜殿平一郎、榮川伸吾、豊岡伸一
  • 権利者名: 国立大学法人岡山大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-085556
  • 出願年月日: 2017-02-03
  • 外国
• [産業財産権] 免疫細胞の機能増強方法及び免疫細胞の多機能性評価方法 (2015)
  • 発明者名: 鵜殿平一郎、榮川伸吾、豊岡伸一
  • 権利者名: 国立大学法人 岡山大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-08-17
  • 外国
• [産業財産権] 免疫評価方法とその評価された免疫活性化剤 (2014)
  • 発明者名: 鵜殿平一郎、榮川伸吾、 豊岡伸一
  • 権利者名: 鵜殿平一郎、榮川伸吾、 豊岡伸一
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-166593
  • 出願年月日: 2014-08-19