細胞外O-GlcNAc修飾のNotchシグナルと血管形成における役割

• 研究課題/領域番号: 26291020
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 岡島 徹也 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20420383)
• 研究分担者: 竹下 享典 名古屋大学, 医学部附属病院, 准教授 (70444403)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2016年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2015年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: Notch / EOGT / O-GlcNAc / 血管形成 / マウス / NOTCH

研究成果の概要

Notch受容体の細胞外領域に存在する上皮成長因子（EGF）様リピートには特徴的な翻訳後修飾が存在している。これまでの研究で、O-フコースとO-グルコースに加えて、O-GlcNAc修飾が存在することを報告した。しかしながら、O-GlcNAc修飾のNotch受容体における役割は不明であった。本研究では、O-GlcNAc修飾に関わる糖転移酵素EOGTの遺伝子欠損マウスを作製し、表現型解析を行なった。その結果、Notch1の特定のEGFドメインのO-GlcNAc修飾が、Delta-like 4リガンドを介したNotch1の活性化を制御することで、網膜の血管形成に関与することが明らかになった。

研究成果

• [国際共同研究] Albert Einstein College of Medicine(米国)
• [雑誌論文] O-GlcNAc on NOTCH1 EGF repeats regulates ligand-induced Notch signaling and vascular development in mammals (2017)
  • 著者名/発表者名: *Shogo Sawaguchi, *Shweta Varshney, *Mitsutaka Ogawa, Yuta Sakaidani, Hirokazu Yagi, Kyosuke Takeshita, Toyoaki Murohara, Koichi Kato, Subha Sundaram , Pamela Stanley and Tetsuya Okajima. (*equal contribution)
  • 雑誌名: eLife 巻: 6
  • DOI: 10.7554/elife.24419
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of B4GALNT1, an essential glycosyltransferase for the synthesis of complex gangliosides, suppresses BACE1 degradation and modulates APP processing (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Yamauchi Y, Furukawa K, Ohmi Y, Ohkawa Y, Zhang Q, Okajima T, Furukawa K
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 34505-34505
  • DOI: 10.1038/srep34505
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ganglioside GD3 enhances invasiveness via Yes activation by forming a complex of GD3/PDGFRα/Yes in gliomas (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki Ohkawa, Hiroyuki Momota, Akira Kato, Noboru Hashimoto, Yuhsuke Tsuda, Norihiro Kotani, Koichi Honke, Akio Suzumura, Keiko Furukawa, Yuhsuke Ohmi, Atsushi Natsume, Toshihiko Wakabayashi and *Furukawa K
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 号: 32 ページ: 16043-16058
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.708834
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intracellular and extracellular O-linked N-acetylglucosamine in the nervous system. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M, Sawaguchi S, Kamemura K, Okajima T.
  • 雑誌名: Exp Neurol. 巻: 274 ページ: 166-174
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2015.08.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] N-acetylglucosamine modification in the lumen of the endoplasmic reticulum. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M, Sawaguchi S, Furukawa K, Okajima T.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1850 号: 6 ページ: 1319-1324
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2015.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] O-fucose monosaccharide of Drosophila Notch has a temperature-sensitive function and cooperates with O-glucose glycan in Notch transport and Notch signaling activation (2015)
  • 著者名/発表者名: Akira Ishio, Takeshi Sasamura, Tomonori Ayukawa, Junpei Kuroda, Hiroyuki O. Ishikawa, Naoki Aoyama, Kenjiroo Matsumoto, Takuma Gushiken, Tetsuya Okajima, Tomoko Yamakawa and Kenji Matsuno2
  • 雑誌名: Jounal of Biochemistry 巻: 290 号: 1 ページ: 505-519
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.616847
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impaired O-linked N-acetylglucosaminylation in the endoplasmic reticulum by mutated EGF domain-specific O-linked N-acetylglucosamine transferase found in Adams-Oliver syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: M.Ogawa, S.Sawaguchi, T.Kawai, D.Nadano, T.Matsuda, H.Yagi, K.Kato, K.Furukawa, and T.Okajima
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 号: 4 ページ: 2137-2149
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.598821
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular O-linked beta-N-acetylglucosamine: Its biology and relationship to human disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M, Furukawa K, Okajima T.
  • 雑誌名: World J Biol Chem 巻: 5 ページ: 224-230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新しい細胞外 O-GlcNAc修飾の分子機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小川 光貴、古川 鋼一、岡島 徹也
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
  • 招待講演
• [学会発表] 脳血管内皮細胞分化におけるNotch受容体O-GlcNAc修飾の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 平泉 光佑、澤口 翔伍、岡島 徹也
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] 細胞外O-GlcNAcの修飾に関わるEOGT変異マウスの表現型解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 澤口 翔伍、小川 光貴、矢木 宏和、加藤 晃一、岡島 徹也
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] ガングリオシドGD3によるグリオーマの腫瘍微小環境の制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 張 璞、大川 裕樹、加藤 彰、小峯 起、百田 洋之、Robiul Bhuiyan、大海 雄介、古川 圭子、若林 俊彦、岡島 徹也、山中 宏二、古川 鋼一
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
• [学会発表] Extracellular O-GlcNAc regulates Delta-like 4 mediated Notch signaling and vascular development in mammals (2016)
  • 著者名/発表者名: 澤口翔伍, 小川光貴, 矢木宏和, 加藤晃一, 岡島徹也
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
• [学会発表] Extracellular O-GlcNAc modification regulates Notch signaling and blood0retina barrier maintenance (2015)
  • 著者名/発表者名: 小川光貴、澤口翔伍、Bieniasz-krzywiec Pawl, 矢木宏和、加藤晃一、臼倉治郎、古川鋼一、岡島徹也
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Analysis of the biological roles of extracellular O-GlcNAc using EOGT-deficient mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitsutaka Ogawa, Pawel Bieniasz-Krzywiec, Hirokazu Yagi, Koichi Kato, Jiro Usukura, Koichi Furukawa, Tetsuya Okajima
  • 学会等名: Society for Glycobiology 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: サンフランシスコ（アメリカ）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Phenotypic analysis of mice mutant for EOGT involved in extracellular O-GlcNAc modification. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shogo Sawaguchi, Mitsutaka Ogawa, Hirokazu Yagi, Koichi Kato, Jiro Usukura, Koichi Furukawa, and Tetsuya Okajima
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 細胞外0-GlcNAc：生物学と疾患との関連 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡島徹也、澤口翔伍、古川鋼一、小川光貴
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Biological roles of extracellular O-GlcNAc in Notch signaling, vascular development, and blood brain barrier maintenance (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitsutaka Ogawa, Shogo Sawaguchi, Pawel Bieniasz-Krzywiec, Hirokazu Yagi, Koichi Kato, Jiro Usukura, Koichi Furukawa, Tetsuya Okajima
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] Biological roles of extracellular O-GlcNAc in Notch signaling, vascular development, and blood retinal barrier maintenance (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitsutaka Ogawa, Shogo Sawaguchi, Pawel Bieniasz-Krzywiec, Hirokazu Yagi, Koichi Kato, Jiro Usukura, Koichi Furukawa, Tetsuya Okajima
  • 学会等名: 生化学会中部支部例会シンポジウム
  • 発表場所: 信州大学（長野県松本市）
  • 年月日: 2015-05-25
• [学会発表] アダムズ-オリバー症候群に関連するEOGT遺伝子変異はER型O-GlcNAc修飾の欠損を引き起こす (2014)
  • 著者名/発表者名: 小川光貴, 河合崇生, 灘野大太, 松田 幹, 矢木宏和, 加藤晃一, 古川鋼一, 岡島徹也
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Impaired O-GlcNAc Modification in the Endoplasmic Reticulum by Mutated EOGT Assosiated with Adams-Oliver Syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M, Kawai T, Nadano D, Matsuda T, Yagi H, Kato K, Furukawa K, Okajima T.
  • 学会等名: SFG & JSCR 2014 Joint Annual Meeting
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 2014-11-16 – 2014-11-19
• [学会発表] Role of extracellular O-GlcNAc in Notch signaling, retinal vascular development, and blood brain barrier function (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M, Bieniasz-Krzywiec P, Yagi H, Kato K, Usukura J. Furukawa K, Okajima T.
  • 学会等名: SFG & JSCR 2014 Joint Annual Meeting - Satellite II: Glycans in Neuroscience
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 2014-11-16
• [学会発表] O-GlcNAcylation in the endoplasmic reticulum (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡島 徹也、 小川 光貴、 古川 鋼一
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [図書] 糖鎖の新機能開発・応用ハンドブック―創薬・医療から食品開発まで (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷口直之、顧 建国、中田 博、岡島徹也、古川鋼一、小川光貴、秋元義弘、木下タロウ、北川裕之、菅原一幸、山本一夫、山田修平、宮城妙子 北島 健、木全弘治、松野健治、岡 昌吾、深瀬浩一、門松健治、川島博人、鈴木 匡、加藤晃一 宮本寛子ら
  • 総ページ数: 678
  • 出版者: エヌ・ティー・エス