細胞間シグナルCD47-SIRPα系による生体機能調節の分子基盤

• 研究課題/領域番号: 26291022
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 的崎 尚 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80252782)
• 連携研究者: 大西 浩史 群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (70334125) ; 村田 陽二 神戸大学, 大学院医学研究科, 准教授 (60400735) ; 齊藤 泰之 神戸大学, 大学院医学研究科, 講師 (40508842) ; 小谷 武徳 神戸大学, 大学院医学研究科, 助教 (40455960)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2016年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2015年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2014年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: シグナル伝達 / 生体分子 / 脳・神経 / 免疫学 / 癌

研究成果の概要

研究代表者は中枢神経系、免疫系における細胞間CD47-SIRPαシグナル系による生体機能調節の分子基盤につき解析を行なった。その結果、中枢神経系において、SIRPαの下流分子であるShp-2がシナプス機能を制御し、学習や活動量の制御に関わることを見出した。免疫系においては、SIRPαは二次リンパ組織や皮膚における樹状細胞の恒常性維持に重要であることを見出した。さらに、研究代表者は抗SIRPα抗体ががんに対する免疫療法の新たなツールとして有用である可能性を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-SIRPα antibodies as a potential new tool for cancer immunotherapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yanagita T, Murata Y, Tanaka D, Motegi S, Arai E, Daniwijaya EW, Hazama D, Washio K, Saito Y, Kotani T, Ohnishi H, Oldenborg PA, Verjan Garcia N, Miyasaka M, Ishikawa O, Kanai Y, Komori T, Matozaki T.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 2 号: 1
  • DOI: 10.1172/jci.insight.89140
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of Src family kinases in regulation of intestinal epithelial homeostasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Imada S, Murata Y, Kotani T, Hatano M, Sun C, Konno T, Park JH, Kitamura Y, Saito Y, Ohdan H, Matozaki T.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 36 号: 22 ページ: 2811-2823
  • DOI: 10.1128/mcb.00311-16
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lack of SIRPα phosphorylation and concomitantly reduced SHP-2-PI3K-Akt2 signaling decrease osteoblast differentiation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Holm CK, Engman S, Sulniute R, Matozaki T, Oldenborg PA, Lundberg P.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 478 号: 1 ページ: 268-273
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.07.048
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Protein tyrosine phosphatase SAP-1 protects against colitis through regulation of CEACAM20 in the intestinal epithelium (2015)
  • 著者名/発表者名: Y Murata, T Kotani, Y Supriatna, Y Kitamura, S Imada, K Kawahara, M Nishio, EW Daniwijaya, H Sadakata, S Kusakari, M Mori, Y Kanazawa, Y Saito, K Okawa, M Takeda-Morishita, H Okazawa, H Ohnishi, T Azuma, A Suzuki, T Matozaki
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 112 号: 31
  • DOI: 10.1073/pnas.1510167112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-Hematopoietic and Hematopoietic SIRPα Signaling Differently Regulates Murine B Cell Maturation in Bone Marrow and Spleen. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kolan SS, Lejon K, Koskinen Holm C, Sulniute R, Lundberg P, Matozaki T, Oldenborg PA.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 7 ページ: e0134113-e0134113
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0134113
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of Phagocyte Migration by Signal Regulatory Protein-Alpha Signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Alvarez-Zarate J, Matlung HL, Matozaki T, Kuijpers TW, Maridonneau-Parini I, van den Berg TK.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 6 ページ: e0127178-e0127178
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0127178
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dendritic cell SIRPα regulates homeostasis of dendritic cells in lymphoid organs (2015)
  • 著者名/発表者名: Washio K, Kotani T, Saito Y, Respatika D, Murata Y, Kaneko Y, Okazawa H, Ohnishi H, Fukunaga A, Nishigori C, Matozaki T.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: - 号: 6 ページ: 00-00
  • DOI: 10.1111/gtc.12238
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation by gut commensal bacteria of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule expression in the intestinal epithelium (2015)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Y, Murata Y, Park JH, Kotani T, Imada S, Saito Y, Okazawa H, Azuma T, Matozaki T.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: - 号: 7 ページ: 578-589
  • DOI: 10.1111/gtc.12247
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protein-tyrosine phosphatase Shp2 positively regulates macrophage oxidative burst (2015)
  • 著者名/発表者名: Li XJ, Goodwin CB, Nabinger SC, Richine BM, Yang Z, Hanenberg H, Ohnishi H, Matozaki T, Feng GS, Chan RJ.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 号: 7 ページ: 3894-3909
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.614057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shp2 in forebrain neurons regulates synaptic plasticity, locomotion, and memory formation in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Kusakari S, Saitow F, Ago Y, Shibasaki K, Sato-Hashimoto, M., Matsuzaki, Y., Kotani T, Murata Y, Hirai H, Matsuda T, Suzuki H, Matozaki T, Ohnishi H
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 35 号: 9 ページ: 1557-1572
  • DOI: 10.1128/mcb.01339-14
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lack of non-hematopoietic SIRPα signaling disturbs the splenic marginal zone architecture resulting in accumulation and displacement of marginal zone B cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Kolan SS, Boman A, Matozaki T, Lejon K, Oldenborg PA.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 460 号: 3 ページ: 645-650
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protection against high-fat diet-induced obesity in Helz2-deficient male mice due to enhanced expression of hepatic leptin receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshino S, Satoh T, Yamada M, Hashimoto K, Tomaru T, Katano-Toki A, Kakizaki S, Okada S, Shimizu H, Ozawa A, Tuchiya T, Ikota H, Nakazato Y, Mori M, Matozaki T, Sasaki T, Kitamura T, Mori M.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 155 号: 9 ページ: 3459-3472
  • DOI: 10.1210/en.2013-2160
  • 査読あり
• [学会発表] Role of SIRPα on dendritic cells in homeostatic regulation of fibroblastic reticular cells in the spleen (2016)
  • 著者名/発表者名: Datu Respatika, Yasuyuki Saito, Ken Washio, Satomi Komori, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Human hemato-lymphoid system development in human cytokine knock-in mice engrafted with adult donor-derived CD34+ cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Saito, Takashi Matozaki, Richard A. Flavell, Markus G. Manz
  • 学会等名: 第12回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス ＆ 革新がんゲノム国際シンポジウム
  • 発表場所: 近畿大学東大阪キャンパス
  • 年月日: 2016-10-27
  • 国際学会
• [学会発表] Therapeutic application of anti-SIRPαantibody in cancer treatment (2016)
  • 著者名/発表者名: Tadahiko Yanagita, Yoji Murata, Daisuke Tanaka, Yasuyuki Saito, Takenori Kotani, Takahide Komori, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第12回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス ＆ 革新がんゲノム国際シンポジウム
  • 発表場所: 近畿大学東大阪キャンパス
  • 年月日: 2016-10-27
  • 国際学会
• [学会発表] Role of SIRPαin the homeostasis of fibroblastic reticular cells by dendritic cells in the spleen (2016)
  • 著者名/発表者名: Datu Respatika, Yasuyuki Saito, Ken Washio, Satomi Komori, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第12回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス ＆ 革新がんゲノム国際シンポジウム
  • 発表場所: 近畿大学東大阪キャンパス
  • 年月日: 2016-10-27
  • 国際学会
• [学会発表] Development of novel cancer immunotherapy targeting tumor microenvironment/がん微小環境を利用した新しいがん免疫療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 的崎 尚
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] The anti-SIRPα antibody prevents tumor formation: a novel strategy for cancer therapy /抗SIRPα抗体を用いた新たながん治療法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 栁田 匡彦、村田 陽二、田中 大介、齊藤 泰之、小谷 武徳、古森 孝英、的崎 尚
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 細胞間シグナルCD47-SIRPα系の生理機能とその臨床応用/Role of the CD47-SIRPalpha system and its therapeutic application (2016)
  • 著者名/発表者名: 的崎 尚、村田 陽二、齊藤 泰之、小谷 武徳、栁田 匡彦、田中 大介、大西 浩史
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-09-26
• [学会発表] 白質におけるミクログリア恒常性制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野津 智美、橋本 美穂、Ruwaida Elhanbaly、石川 達也、齊藤 泰之、小谷 武徳、村田 陽二、深澤 有吾、的崎 尚、大西 浩史
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会、第59回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] SIRPα欠損マウスはLPS投与によって誘導される低体温症が重症化する (2016)
  • 著者名/発表者名: 橋本 美穂、野津 智美、浦野 江里子、齊藤 泰之、小谷 武徳、村田 陽二、的崎 尚、大西 浩史
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会、第59回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] Role of SIRPαon dendritic cells in homeostatic regulation of fibroblastic reticular cells in the spleen (2016)
  • 著者名/発表者名: Datu Respatika, Yasuyuki Saito, Ken Washio, Satomi Komori, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第15回生体機能研究会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場
  • 年月日: 2016-07-01
• [学会発表] Essential Role of SIRPα on Dendritic Cells in Homeostatic Regulation of Spleen Stromal Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Datu Respatika, Yasuyuki Saito, Ken Washio, Satomi Komori, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第7回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 基礎生物学研究所（愛知県・岡崎市）
  • 年月日: 2016-01-29
• [学会発表] 細胞間シグナルCD47-SIRPα系の生理機能と臨床応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 的崎 尚
  • 学会等名: 第1回徳島大学・神戸大学連携シンポジウム
  • 発表場所: 神戸大学神緑会館
• [学会発表] Essential role of SIRPα on dendritic cells in Homeostatic regulation of the secondary lymphoid organ (2015)
  • 著者名/発表者名: Datu Respatika, Yasuyuki Saito, Ken Washio, Satomi Komori, Takenori Kotani, Yoji Murata, Yoriaki Kaneko, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Atsushi Fukunaga, Chikako Nishigori, and Takashi Matozaki
  • 学会等名: 2015University of Washington and Kobe University joint symposium 2015神戸大学・ワシントン大学国際合同シンポジウム
  • 発表場所: University of Washington, Seattle （USA）
  • 年月日: 2015-09-10
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of dendritic cell and stromal-cell homeostasis by dendritic cell-SIRPα in the spleen (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Saito
  • 学会等名: 2015University of Washington and Kobe University joint symposium 2015神戸大学・ワシントン大学国際合同シンポジウム
  • 発表場所: University of Washington, Seattle （USA）
  • 年月日: 2015-09-10
  • 国際学会
• [学会発表] SAP-1 and CEACAM20 protect against colitis in the intestinal epithelium (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoji Murata, Takenori Kotani, Yana Supriatna, Yasuaki Kitamura, Shinya Imada, Yasuyuki Saito, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
  • 学会等名: FASEB
  • 発表場所: The Steamboat Grand, SteamboatSprings （USA）
  • 年月日: 2015-08-02
  • 国際学会
• [学会発表] Role of C-terminal Src kinase(Csk) and Src family kinases in homeostasis of the intestinal epithelium (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinya Imada, Yoji Murata, Yasuaki Kitamura, Jung-ha Park, Masaki Hatano, Takenori Kotani, Yasuyuki Saito, Hideki Ohdan, Takashi Matozaki
  • 学会等名: FASEB
  • 発表場所: The Steamboat Grand, SteamboatSprings （USA）
  • 年月日: 2015-08-02
  • 国際学会
• [学会発表] Behavioral analysis of forebrain neuron-specific Shp2 conditional knockout mice/前脳神経細胞特異的Shp2コンディショナルKOﾏｳｽの行動解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ohnishi, Shinya Kusakari, Miho Sato-Hashimoto, Shuya Ishikawa, Eriko Urano, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: Neuroscience 2015 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場/神戸国際展示場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] Analysis of cell-cell interaction signal that regulates microglial homeostasis/ミクログリア恒常性を制御する細胞間相互作用シグナルの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: Miho Sato-Hashimoto, Tomomi Nozu, Eriko Urano, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki, Hiroshi Ohnishi
  • 学会等名: Neuroscience 2015 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場/神戸国際展示場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] 異種間移植におけるCD47-SIRPα系の役割とその応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 泰之、的崎 尚
  • 学会等名: 第14回生体機能研究会
  • 発表場所: ザ・プリンス箱根（神奈川県・箱根町）
  • 年月日: 2015-07-25
• [学会発表] 細胞間シグナル伝達システムCD47-SIRPα系のがん治療への応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 栁田 匡彦、村田 陽二、田中 大介、小谷 武徳、齊藤 泰之、古森 孝英、的崎 尚
  • 学会等名: 第14回生体機能研究会
  • 発表場所: ザ・プリンス箱根（神奈川県・箱根町）
  • 年月日: 2015-07-25
• [学会発表] Essential role of SIRPα on dendritic ｃells in organization and homeostasis of the spleen (2014)
  • 著者名/発表者名: Ken Washio, Takenori Kotani, Datu Respatika, Yoji Murata, Yasuyuki Saito, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Atsushi Fukunaga, Chikako Nishigori, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会 学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Immunological analysis of autoimmune nephritis observed in DC-specific Shp1 conditional knockout mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Mitsuharu Watanabe, Yoriaki Kaneko, Keiju Hiromura, Yuko Ohishi, Masato Kinoshita, Ohnishi Hiroshi, Takashi Matozaki, Yoshihisa Nojima
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会 学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] 細胞間コミュニケーションシステムCD47-SIRPα系による血液・免疫系の制御 / Regulation by CD47-SIRPα signaling of hematopoietic and immune systems (2014)
  • 著者名/発表者名: 小谷武徳、鷲尾健、ダトゥレスパティカ、村田陽二、齊藤泰之、的崎尚
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Functinal analysis of protein tyrosine phosphatase Shp2 in post-mitotic neurons (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinya Kusakari, Fumihito Saitow, Miho Hashimoato, Yasunori Matsuzaki , Takenori Kotani, Yoji Murata, Hirokazu Hirai, Hidenori Suzuki, Takashi Matozaki, Hiroshi Ohnishi
  • 学会等名: 第11回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • 発表場所: 東北大学医学部 艮陵会館（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2014-11-12 – 2014-11-14
• [学会発表] Roles of protein tｙrosine phosphatases in homeostasis of intestinal epithelium (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashi Matozaki, Yoji Murata, Takenori Kotani, Yasuyuki Saito
  • 学会等名: 第11回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • 発表場所: 東北大学医学部 艮陵会館（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2014-11-12 – 2014-11-14
• [学会発表] Functional Analysis of protein tyrosine phosphatase Shp2 in the adult forebrain neurons (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ohnishi, Shinya Kusakari, Fumihito Saitow, Miho Hashimoto, Yasunori Matsuzaki, Takenori Kotani, Yoji Murata, Hirokazu Hirai, Hidenori Suzuki, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] Regulation of microglial homeostasis through cell-cell interaction signal (2014)
  • 著者名/発表者名: Miho Sato-Hashimoto, Yuriko Hayashi, Shinya Kusakari, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki, Hiroshi Ohnishi
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] 樹状細胞及び二次リンパ組織の恒常維持におけるSIRPαの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鷲尾健、小谷武徳、レスパティカ ダトゥ、村田陽二、齊藤泰之、金子和光、岡澤秀樹、大西浩史、福永淳、錦織千佳子、的崎尚
  • 学会等名: 第13回生体機能研究会
  • 発表場所: ホテルパーク /岐阜長良川温泉（岐阜県・岐阜市）
  • 年月日: 2014-07-18 – 2014-07-19
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科 生化学・分子生物学講座 シグナル統合学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/Home.html
• [産業財産権] 抗腫瘍剤 (2016)
  • 発明者名: 的崎 尚、村田陽二
  • 権利者名: 的崎 尚、村田陽二
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-133638
  • 出願年月日: 2016-07-05