ストレスシグナル制御とその異常による炎症・自己免疫疾患発症メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 26293011
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 松沢 厚 東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80345256)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2016年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2015年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2014年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: ストレス / シグナル伝達 / 活性酸素 / 炎症 / 自己免疫疾患

研究成果の概要

ストレス応答キナーゼASK1は、活性酸素など様々なストレスに応答し、細胞死や免疫応答など多彩な生理作用を誘導し、その制御の異常は炎症や自己免疫疾患などの多様な疾患を引き起こすと考えられる。従って、ASK1の活性化は、ストレスに応じて厳密に制御される必要があるが、その制御の仕組みは良く分かっていなかった。本研究では、我々が独自に同定したUSP9XやRoquin-2、TRIM48といった幾つかのユビキチン化関連分子によって、ASK1の活性化が微調整されることで、ストレス刺激の種類・強度・持続時間などに応じて、細胞死や免疫応答といった適切なストレス応答が誘導される仕組みを明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] University of Lausanne(Switzerland)
• [雑誌論文] Trans-fatty acids promote proinflammatory signaling and cell death by stimulating the apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-p38 pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirata, Y., Takahashi, M., Kudoh, Y., Kano, K., Kawana, H., Makide, K., Shinoda, Y., Yabuki, Y., Fukunaga, K., Aoki, J., Noguchi, T., Matsuzawa, A.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 印刷中 号: 20 ページ: 8174-8185
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.771519
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activation of nuclear receptor CAR by an environmental pollutant perfluorooctanoic acid. (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe, T., Takahashi, M., Kano, M., Amaike, Y., Ishii, C., Maeda, K., Kudoh, Y., Morishita, T., Hosaka, T., Sasaki, T., Kodama, S., Matsuzawa, A., Kojima, H., Yoshinari, K.
  • 雑誌名: Arch. Toxicol. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 2365-2374
  • DOI: 10.1007/s00204-016-1888-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Post-Translational Modifications of the TAK1-TAB Complex. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirata, Y., Takahashi, M., Morishita, T., Noguchi, T., Matsuzawa, A.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 18 号: 1 ページ: 205-205
  • DOI: 10.3390/ijms18010205
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Thioredoxin and redox signaling: Roles of the thioredoxin system in control of cell fate. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa, A.
  • 雑誌名: Arch. Biochem. Biophys. 巻: 617 ページ: 101-105
  • DOI: 10.1016/j.abb.2016.09.011
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Brefeldin A-inhibited guanine nucleotide-exchange factor 1 (BIG1) governs the recruitment of tumor necrosis factor receptor-associated factor 2 (TRAF2) to tumor necrosis factor receptor 1 (TNFR1) signaling complexes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, T., Tsuchida, M., Kogue, Y., Spadini, C., Hirata, Y., Matsuzawa, A.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 17 号: 11 ページ: 1869-1869
  • DOI: 10.3390/ijms17111869
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] キナーゼシグナルを厳密に制御する多様なユビキチン化関連酵素群の生理機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松沢厚
  • 雑誌名: 日本応用酵素協会誌 巻: 51 ページ: 7-15
• [雑誌論文] PXR stimulates growth factor-mediated hepatocyte proliferation by cross-talk with the FOXO transcription factor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shizu, R., Abe, T., Benoki, S., Takahashi, M., Kodama, S., Miayata, M., Matsuzawa, A., Yoshinari, K.
  • 雑誌名: Biochem. J. 巻: 473 号: 3 ページ: 257-266
  • DOI: 10.1042/bj20150734
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] リソソーム破裂によるインフラマソームの活性化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松沢厚，岡田匡央
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 36 ページ: 562-566
• [雑誌論文] レドックス応答キナーゼASK1による細胞機能の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松沢厚
  • 雑誌名: 別冊・医学のあゆみ 巻: レドックスUPDATE－ストレス制御の臨床医学・健康科学 ページ: 75-79
• [雑誌論文] 多様なユビキチン化酵素群によるリン酸化シグナルの制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松沢 厚
  • 雑誌名: 生化学 巻: 87 ページ: 116-121
  • NAID: 40020383708
• [雑誌論文] Lysosome rupture-activated TAK1-JNK pathway regulates NLRP3 inflammasome activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okada, M., Matsuzawa, A., Yoshimura, A. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 号: 47 ページ: 32926-32936
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.579961
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The DEAH-Box RNA Helicase DHX15 activates NF-κB and MAPK signaling downstream of MAVS during antiviral responses (2014)
  • 著者名/発表者名: Mosallanejad, K., Sekine, Y., Ishikura-Kinoshita, S., Kumagai, K., Nagano, T., Matsuzawa, A., Takeda, K., Naguro, I. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Sci. Signal. 巻: 7 号: 323
  • DOI: 10.1126/scisignal.2004841
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roquin-2 promotes ubiquitin-mediated degradation of ASK1 to regulate stress responses (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyama, T., Araki, T., Kawarazaki, Y., Naguro, I., Heynen, S., Aza-Blanc, P., Ronai, Z., Matsuzawa, A. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Sci. Signal. 巻: 7 号: 309
  • DOI: 10.1126/scisignal.2004822
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of apoptosis signal-regulating kinase 1 enhances endochondral bone formation by increasing chondrocyte survival. (2014)
  • 著者名/発表者名: Eaton, G. J., Zhang, Q. S., Diallo, C., Matsuzawa, A., Ichijo, H., Steinbeck, M. J., Freeman, T. A.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 5 号: 11 ページ: e1522-e1522
  • DOI: 10.1038/cddis.2014.480
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] トランス脂肪酸による細胞死亢進作用とその分子機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松井稜祐，平田祐介，鈴木沙季，高橋未来，野口拓也，松沢厚
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] NASH治療薬開発を目指した低分子シード化合物スクリーニング (2017)
  • 著者名/発表者名: 長岡恵多，平田祐介，森下徹，野口拓也，松沢厚
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] TNFシグナルにおけるGDP/GTP交換タンパク質BIG1の新規機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小久江洋輔，土田芽衣，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] ストレス応答キナーゼASK1のユビキチン化修飾による活性制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 平田祐介，工藤勇気，森下徹，野口拓也，松沢厚
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] トランス脂肪酸の免疫応答における特異的作用とその分子機序の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋未来，平田祐介，工藤勇気，野口拓也，松沢厚
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] ユビキチン化修飾を介したストレス応答キナーゼASK1の活性制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 平田祐介，工藤勇気，森下徹，野口拓也，松沢厚
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] CAR依存的肝細胞増殖のin vivoモデル (2016)
  • 著者名/発表者名: 阿部太紀，天池優斗，高橋美玲，保坂卓臣，佐々木崇光，松沢厚，吉成浩一
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] RING型ユビキチンリガーゼTRIM48によるストレス応答キナーゼASK1の活性化制御機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森下徹，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 免疫応答におけるトランス脂肪酸特異的作用とその分子機序の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋未来，平田祐介，工藤勇気，野口拓也，松沢厚
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] Roquin-2によるASK1の活性制御を介した免疫応答の調節 (2016)
  • 著者名/発表者名: 工藤勇気，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] ストレス応答シグナルのユビキチン化関連酵素群による新たな調節機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松沢厚
  • 学会等名: フォーラム2016 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-10
  • 招待講演
• [学会発表] Trans-fatty acids promote extracellular ATP-induced apoptosis through enhancing ROS-dependent activation of p38 MAP kinase (2016)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Hirata, Miki Takahashi, Yuki Kudoh, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
  • 学会等名: Forum 2016 Pharmaceutical Health Science, Environmental Toxicology
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2016-09-10
  • 国際学会
• [学会発表] 多様なストレス感知-応答制御の仕組み －衛生薬学の視点からのストレス応答シグナル研究の展開－ (2016)
  • 著者名/発表者名: 松沢厚
  • 学会等名: 第3回衛生薬学・環境トキシコロジー 若手研究者の会 シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-09
  • 招待講演
• [学会発表] トランス脂肪酸の免疫応答に対する特異的作用機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋未来，平田祐介，工藤勇気，野口拓也，松沢厚
  • 学会等名: 第17回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-03
• [学会発表] ユビキチンリガーゼTRIM48を介したストレス応答キナーゼASK1の活性化制御機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 平田祐介，工藤勇気，野口拓也，松沢厚
  • 学会等名: 第69回日本酸化ストレス学会学術年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-08-30
• [学会発表] 核内受容体PXRと臓器サイズ制御シグナルHippo pathwayのクロストーク (2016)
  • 著者名/発表者名: 阿部太紀，保坂卓臣，佐々木崇光，児玉進，松沢厚，吉成浩一
  • 学会等名: 第43回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-06-29
• [学会発表] マクロファージにおけるトランス脂肪酸特異的な作用機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋未来，平田祐介，工藤勇気，野口拓也，松沢厚
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部 第82回例会
  • 発表場所: 弘前
  • 年月日: 2016-05-21
• [学会発表] Mechanisms of ROS-induced ASK1 activation regulated by ubiquitin-related enzymes (2016)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Hirata, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
  • 学会等名: The 9th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide (Symposium)
  • 発表場所: Sendai, Japan
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] Mechanisms for fine-tuning of apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) by ubiquitin-related enzymes (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Matsuzawa
  • 学会等名: The 10th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: From Biology to Therapeutics
  • 発表場所: Maui, Hawaii, U.S.A.
  • 年月日: 2016-02-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] マクロファージにおけるトランス脂肪酸特異的な作用機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平田祐介，高橋未来，工藤勇気，野口拓也，松沢厚
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会（BMB2015）
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] セファロスポリン系抗菌薬による細胞障害の分子メカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 武藤夏美，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会（BMB2015）
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] RING型ユビキチンリガーゼTRIM48によるストレス応答キナーゼASK1の活性制御機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森下徹，平田祐介，野口拓也，一條秀憲，松沢厚
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会（BMB2015）
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Roquin-2によるASK1の活性制御を介した免疫応答の調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 工藤勇気，平田祐介，野口拓也，一條秀憲，松沢厚
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会（BMB2015）
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Regulatory mechanisms of stress-responsive kinase signaling by ubiquitination (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Matsuzawa
  • 学会等名: Pharmaceutical Science Symposium 2015 in Sendai
  • 発表場所: Sendai, Japan
  • 年月日: 2015-11-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms of cellular dysfunction caused by antibacterial cephalosporins (2015)
  • 著者名/発表者名: Natsumi Mutoh, Yusuke Hirata, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
  • 学会等名: Pharmaceutical Science Symposium 2015 in Sendai
  • 発表場所: Sendai, Japan
  • 年月日: 2015-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Elucidation of trans-fatty acid-specific biological effects on cellular functions in macrophages (2015)
  • 著者名/発表者名: Miki Takahashi, Yuki Kudoh, Yusuke Hirata, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
  • 学会等名: Pharmaceutical Science Symposium 2015 in Sendai
  • 発表場所: Sendai, Japan
  • 年月日: 2015-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of inflammatory responses through Roquin-2-mediated suppression of ASK1 activation (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki Kudoh, Yusuke Hirata, Takuya Noguchi, Atsushi Matsuzawa
  • 学会等名: Pharmaceutical Science Symposium 2015 in Sendai
  • 発表場所: Sendai, Japan
  • 年月日: 2015-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Mechanisms for fine-tuning of stress-responsive kinase signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Matsuzawa
  • 学会等名: The 4th Dalian University of Technology-Tohoku University Joint Symposium on Chemistry “Challenges in Environmental, Biomedical, and Materials Science & Technology”
  • 発表場所: Dalian, China
  • 年月日: 2015-10-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ユビキチンリガーゼTRIM48によるASK1活性化制御機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平田祐介，森下徹，野口拓也，松沢厚
  • 学会等名: 第54回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] ゲノムワイドsiRNAライブラリーを用いたアポトーシス調節キナーゼの探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 土田芽衣，野口拓也，平田祐介，松沢厚
  • 学会等名: 第14回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2015
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRoquin-2のASK1活性制御を介した免疫応答調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 工藤勇気，平田祐介，野口拓也，一條秀憲
  • 学会等名: 第14回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2015
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] 酸化ストレスの感知－応答の仕組みと多様なシグナル制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松沢厚
  • 学会等名: 第36 回グアニジノ化合物研究会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-08-08
  • 招待講演
• [学会発表] ストレス応答キナーゼASK1のユビキチン化による活性制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平田祐介，工藤勇気，森下徹，野口拓也，松沢厚
  • 学会等名: 日本薬学会東北支部第14回生物化学若手研究者セミナー「生体防御・ストレス応答研究の最前線」
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-07-25
  • 招待講演
• [学会発表] Fas感受性を調節するキナーゼ群の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 野口拓也，土田芽衣，平田祐介，松沢厚
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部 第81回例会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-05-09
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)モデルマウスにおけるFGF19投与の効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三浦雄貴，五十嵐洋平，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部 第81回例会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-05-09
• [学会発表] RING 型ユビキチンリガーゼTRIM48によるASK1活性化制御機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森下徹，平田祐介，野口拓也，松沢厚
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部 第81回例会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2015-05-09
• [学会発表] ユビキチン化関連酵素群による活性酸素シグナルの新たな制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松沢 厚
  • 学会等名: 第9回レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-03-12 – 2015-03-13
  • 招待講演
• [学会発表] インビトロレポーターアッセイによるにラットインビボ肝細胞肥大の予測 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中島 宏之，松沢 厚，吉成 浩一
  • 学会等名: 第27回日本動物実験代替法学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-12-05 – 2014-12-07
• [学会発表] Regulatory mechanisms of kinase signaling by ubiquitination and dephosphorylation (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Matsuzawa
  • 学会等名: 11th International Conference on Protein Phosphatase
  • 発表場所: Sendai, Japan
  • 年月日: 2014-11-12 – 2014-11-14
  • 招待講演
• [学会発表] 肝細胞肥大と薬物代謝酵素誘導の関連性の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中島 宏之，松沢 厚，吉成 浩一
  • 学会等名: 第24回日本病院薬剤師会東海ブロック学術大会･平成26年度日本薬学会東海支部例会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2014-11-09
• [学会発表] ストレスの感知-応答の仕組みと多様なシグナル制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松沢 厚
  • 学会等名: 第19回学際ライフサイエンスシンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-10-31
  • 招待講演
• [学会発表] PXR活性化は増殖因子依存的な肝細胞増殖を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 阿部 太紀，志津 怜太，松沢 厚，吉成 浩一
  • 学会等名: フォーラム2014：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [学会発表] PXR活性化は増殖因子依存的なマウス肝細胞の増殖を増強する (2014)
  • 著者名/発表者名: 阿部 太紀，志津 怜太，松沢 厚，吉成 浩一
  • 学会等名: 第21回幹細胞研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-27 – 2014-06-28
• [備考] 東北大学薬学部衛生化学分野 研究業績
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/̃eisei/eisei.HP/gyouseki.html
• [備考] 東北大学薬学部衛生化学分野 研究業績
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~eisei/eisei.HP/gyouseki.html