プロテアソーム核内スペックルの形成機構と生理的意義

• 研究課題/領域番号: 26293018
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 佐伯 泰 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 副参事研究員 (80462779)
• 研究協力者: 安田 さや香 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 研究員 (80624353) ; 海保 愛 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 研究補助員
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2016年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2015年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2014年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: プロテアソーム / ユビキチン / タンパク質分解 / リボソーム / タンパク質品質管理 / 細胞 / 生体分子 / 核内構造体 / ストレス応答 / 遺伝子 / 蛋白質 / 酵素 / プロテオーム / 転写 / クロマチン構造

研究成果の概要

プロテアソームは選択的タンパク質分解によりタンパク質恒常性の維持に中心的な役割を果たしているが、核内のタンパク質品質管理機構は不明である。我々はプロテアソームが高浸透圧ストレスによりわずか数秒で核内にfociを形成することを見出した。このfociはK48結合ユビキチン化タンパク質、p97、および複数のプロテアソーム結合タンパク質を含む可逆性の新規構造体であり、そのクリアランスにはプロテアソーム活性、p97およびRAD23Bが必要であった。基質を探索したところリボソームタンパク質が同定されたことから、リボソームの組み立てプロセスが高浸透圧ストレスに対して脆弱であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] K63 ubiquitylation triggers proteasomal degradation by seeding branched ubiquitin chains. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohtake, F., Tsuchiya, H., Saeki, Y., and Tanaka, K
  • 雑誌名: PNAS 巻: 115 号: 7 ページ: 1401-1408
  • DOI: 10.1073/pnas.1716673115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ub-ProT reveals global length and composition of protein ubiquitylation in cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya, H., Burana, D., Ohtake, F., Arai, N., Kaiho, A., Komada, M., Tanaka,K., and Saeki, Y.
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 9 号: 1 ページ: 524-524
  • DOI: 10.1038/s41467-018-02869-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo ubiquitin linkage-type analysis reveals that the Cdc48-Rad23/Dsk2 axis contributes to K48-linked chain specificity of the proteasome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya, H., Ohtake, F., Arai, N., Kaiho, A., Yasuda, S., Tanaka, K., and Saeki, Y.
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 66 号: 4 ページ: 488-502
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2017.04.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitination of stalled ribosome triggers ribosome-associated quality control (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Y, Ikeuchi K, Saeki Y, Iwasaki S, Schmidt C, Udagawa T, Sato F, Tsuchiya H, Becker T, Tanaka K, Ingolia NT, Beckmann R, Inada T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 159-159
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00188-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural basis for specific cleavage of Lys6-linked polyubiquitin chains by USP30 (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Yusuke、Okatsu Kei、Saeki Yasushi、Yamano Koji、Matsuda Noriyuki、Kaiho Ai、Yamagata Atsushi、Goto-Ito Sakurako、Ishikawa Minoru、Hashimoto Yuichi、Tanaka Keiji、Fukai Shuya
  • 雑誌名: Nature Structural & Molecular Biology 巻: 24 号: 11 ページ: 911-919
  • DOI: 10.1038/nsmb.3469
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Structure of the Dnmt1 reader module complexed with a unique two-mono-ubiquitin mark on histone H3 reveals the basis for DNA methylation maintenance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishiyama S, Nishiyama A, Saeki Y, Moritsugu K Morimoto D, Yamaguchi L, Arai N, Matsumura R, Kawakami T, Mishima Y, Hojo H, Shimamura S, Ishikawa F, Tajima S, Tanaka K, Ariyoshi M, Shirakawa M, Ikeguchi M, Kidera A, Suetake I, Arita K, Nakanishi M
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 68 号: 2 ページ: 350-360
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2017.09.037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ubiquitin recognition by the proteasome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saeki, Y.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 161 ページ: 113-124
  • DOI: 10.1093/jb/mvw091
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] In Vivo Ubiquitin Linkage-type Analysis Reveals that the Cdc48-Rad23/Dsk2 Axis Contributes to K48-linked Chain Specificity of the Proteasome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya, H., Ohtake, F., Arai, N., Kaiho, A., Yasuda, S., Tanaka, K., and Saeki, Y.
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 印刷中
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 分子標的薬「プロテアソーム阻害剤」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 泰
  • 雑誌名: 腎臓内科・泌尿器科 巻: 4 ページ: 30-38
• [雑誌論文] プロテアソームの作動機構と細胞内動態 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐伯泰
  • 雑誌名: 生化学 巻: 87 号: 6 ページ: 705-722
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2015.870705
  • NAID: 40020687379
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2015-12-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pba3-Pba4 heterodimer acts as a molecular matchmaker in proteasome α-ring formation (2014)
  • 著者名/発表者名: Takagi, K., Saeki, Y., Yashiroda, H., Yagi, H., Kaiho, A., Murata, S., Yamane, T., Tanaka, K., Mizushima, T. and Kato, K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 450 号: 2 ページ: 1110-1114
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.06.119
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] p97およびRAD23によるプロテアソーム分解制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 泰
  • 学会等名: ConBio2017
  • 招待講演
• [学会発表] Cdc48/p97-Rad23軸がプロテアソーム分解の主要経路である (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 泰
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 招待講演
• [学会発表] Elucidating the proteasome dynamics and cellular ubiquitin code (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Saeki
  • 学会等名: The 5th International Symposium on Life Science in Toyama
  • 発表場所: 富山大学（富山）
  • 年月日: 2014-12-11
  • 招待講演
• [学会発表] プロテアソームの分子集合と動態に関する研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 泰
  • 学会等名: 日本生化学会 平成26年度奨励賞受賞講演
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2014-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] タンパク質分解装置プロテアソームの細胞内動態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 泰
  • 学会等名: 第21回酵母合同シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学（東京）
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-04
  • 招待講演
• [学会発表] プロテアソームの細胞内動態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 泰
  • 学会等名: 第19回日本病態プロテアーゼ学会学術集会シンポジウム
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪）
  • 年月日: 2014-08-08 – 2014-08-09
  • 招待講演
• [図書] 実験医学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 泰、土屋光、大竹史明、田中啓二
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758125000
• [図書] 生物物理「プロテアソームの細胞内動態と機能」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 泰
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本生物物理学会
• [図書] 実験医学・増刊号「構造生命科学で何がわかるのか何ができるのか」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 泰，水島恒裕
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 細胞工学HOT PRESS「プロテアソームの細胞内ダイナミクス」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 泰，白 燦基
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 秀潤社
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所蛋白質代謝研究室ホームページ
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/pro-meta/
• [備考] ユビキチン鎖の長さを決定する方法を世界で初めて開発
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2018/0206.html
• [備考] ユビキチン化基質がプロテアソームに運ばれる仕組み
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2017/0519.html
• [備考] ライフサイエンス 新着論文レビュー
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/16636
• [備考] 蛋白質代謝研究室ホームページ
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/pro-meta/
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/pro-meta/
• [備考] タンパク質分解酵素複合体「プロテアソーム」の動態を解明
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2014/0306.html
• [備考] 東京都医学研など、「プロテアソーム」が完成後に核内に運ばれることを解明
  • URL: http://news.mynavi.jp/news/2014/03/10/032/