カチオン性薬物の体内動態における新規トランスポーター群の重要性の解明

• 研究課題/領域番号: 26293032
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 楠原 洋之 東京大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00302612)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2016年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: 有機カチオン / トランスポーター / 薬物動態 / 血液脳関門 / 薬物輸送 / メタボローム解析 / 薬物トランスポーター / 腎排泄 / メタボロミクス解析 / 薬物動態学 / 薬物 / 組織移行性 / デリバリー / 体内動態 / カチオン性薬物

研究成果の概要

脳内で血液脳関門に特異的に発現するトランスポーターについて、その生理機能を解明するため、in vitro試験ならびに遺伝子改変動物を作出し、個体レベルでの薬物動態試験およびメタボローム解析を行った。強制発現系を用いたin vitroスクリーニングによりSLC35F2の基質および阻害剤の特異性を明らかにした。遺伝子改変動物では脳および尿（尿中排泄量）における薬物や内在性化合物濃度が変動しており、SLC35F2がその膜輸送に関与していることを示唆する結果を得た。

研究成果

• [国際共同研究] St. Jude Children’s Research Hospital(米国)
• [雑誌論文] Quantitative prediction of histamine H1 receptor occupancy by the sedative and non-sedative antagonists in the human central nervous system based on systemic exposure and preclinical data. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanamitsu K, Nozaki Y, Nagaya Y, Sugiyama Y, Kusuhara H.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 32 号: 2 ページ: 135-144
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2016.11.007
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of Proton-Coupled Organic Cation Antiporter in Varenicline Transport at Blood-Brain Barrier of Rats and in Human Brain Capillary Endothelial Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa T, Higuchi K, Okura T, Kobayashi K, Kusuhara H, Deguchi Y.
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Investigation of the importance of multidrug resistance-associated protein 4 (Mrp4/Abcc4) in the active efflux of anionic drugs across the blood brain barrier (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanamitsu K, Kusuhara H, Schuetz JD, Takeuchi K, Sugiyama Y
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetic Modeling and Monte Carlo Simulation to Predict Interindividual Variability in Human Exposure to Oseltamivir and Its Active Metabolite, Ro 64-0802. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Kusuhara K, Ose A, Kondo T, Tanabe K, Nakayama H, Horita S, Fujita T, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: AAPS J 巻: 19 号: 1 ページ: 286-297
  • DOI: 10.1208/s12248-016-9992-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Different involvement of OAT in renal disposition of oral anticoagulants rivaroxaban, dabigatran and apixaban (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuruya Y, Nakanishi T, Komori H, Wang X, Ishiguro N, Kito T, Ikukawa K, Kishimoto W, Ito S, Schaefer O, Ebner T, Yamamura N, Kusuhara H, Tamai I
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of Proton-Coupled Organic Cation Antiporter in Varenicline Transport at Blood-Brain Barrier of Rats and in Human Brain Capillary Endothelial Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa T, Higuchi K, Okura T, Kobayashi K, Kusuhara H, Deguchi Y
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prediction of CNS occupancy of dopamine D2 receptor based on systemic exposure and in vitro experiments. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanamitsu K, Arakawa R, Sugiyama Y, Suhara T, Kusuhara H
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 31 号: 6 ページ: 395-404
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2016.07.003
  • NAID: 50014448705
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Investigation of utility of cerebrospinal fluid drug concentration as a surrogate for interstitial fluid concentration using microdialysis coupled with cisternal cerebrospinal fluid sampling in wild-type and Mdr1a(-/-) rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagaya Y, Nozaki Y, Takenaka O, Watari R, Kusano K, Yoshimura T, Kusuhara H
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 31 号: 1 ページ: 57-66
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2015.10.003
  • NAID: 50014431242
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Investigation of Fluorescein Derivatives as Substrates of Organic Anion Transporting Polypeptide (OATP) 1B1 To Develop Sensitive Fluorescence-Based OATP1B1 Inhibition Assays. (2016)
  • 著者名/発表者名: Izumi S, Nozaki Y, Komori T, Takenaka O, Maeda K, Kusuhara H, Sugiyama Y
  • 雑誌名: Mol Pharm 巻: なし
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solute Carrier Family of the Organic Anion-Transporting Polypeptides 1A2- Madin-Darby Canine Kidney II: A Promising In Vitro System to Understand the Role of Organic Anion-Transporting Polypeptide 1A2 in Blood-Brain Barrier Drug Penetration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Liu H, Yu N, Lu S, Ito S, Zhang X, Prasad B, He E, Lu X, Li Y, Wang F, Xu H, An G, Unadkat JD, Kusuhara H, Sugiyama Y, Sahi J.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 43 号: 7 ページ: 1008-18
  • DOI: 10.1124/dmd.115.064170
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of Organic Cation Transporters in the Clearance and Milk Secretion of Thiamine in Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Moriyama C, Ito N, Zhang X, Hachiuma K, Hagima N, Iwata K, Yamaguchi JI, Maeda K, Ito K, Suzuki H, Sugiyama Y, Kusuhara H.
  • 雑誌名: Pharm Res 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Endogenous biomarkers for Renal Transporters (2017)
  • 著者名/発表者名: Kusuhara H
  • 学会等名: International Transporter Consortium Workshop3
  • 発表場所: Omni Shoreham Hotel (Washington DC, USA)
  • 年月日: 2017-03-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] in vitroデータを基にした中枢での受容体占有率の予測 (2016)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 第378回CBI学会講演会
  • 発表場所: 東京大学山上会館（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-12-08
  • 招待講演
• [学会発表] トランスポーターを介した薬物間相互作用予測のためのバイオマーカー (2016)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 第29回日本動物実験代替法学会
  • 発表場所: 九州大学医学部 百年講堂(福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-11-16
  • 招待講演
• [学会発表] 薬物トランスポーターの内在性基質の探索と医薬品開発への利用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 第１０回メタボロームシンポジウム
  • 発表場所: 鶴岡メタボロームキャンパス (山形県鶴岡市)
  • 年月日: 2016-10-19
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of endogenous biomarkers by metabolomics for clinical pharmacokinetic DDI study (2016)
  • 著者名/発表者名: Kusuhara H
  • 学会等名: 8th 杉山特別研究室（理研）公開シンポジウム
  • 発表場所: 理化学研究所横浜事業所 交流棟ホール(神奈川県鶴見市）
  • 年月日: 2016-10-16
• [学会発表] Investigation of substrate specificity of mouse and human SLC35F2 in HEK293 cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki T, Mizuno T, Kusuhara H
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第31回年会
  • 発表場所: キッセイ文化ホール（長野県松本市）
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Novel technologies to investigate the drug transporters in human body (2016)
  • 著者名/発表者名: Kusuhara H
  • 学会等名: 30th Anniversary Symposium of The Nagai Foundation Tokyo
  • 発表場所: 帝国ホテル （東京中央区）
  • 年月日: 2016-07-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脳におけるフリー薬物濃度を、in vitro試験、in silico試験より予測するための方法論の提案 (2016)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 第373回CBI学会講演会
  • 発表場所: 東京大学山上会館（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-06-02
  • 招待講演
• [学会発表] 内在性化合物を用いた薬物相互作用の定量的評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 第36回日本臨床薬学会学術総会
  • 発表場所: 新宿、東京
  • 年月日: 2015-12-09
  • 招待講演
• [学会発表] Organic Cation Transporter 2 (OCT2) is responsible for the renal influx of trimethylamine N-oxide (TMAO) (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅健之、楠原洋之
  • 学会等名: 第21回創剤フォー ラム若手研究会
  • 発表場所: 本郷、東京
  • 年月日: 2015-11-28
• [学会発表] Is mild serum creatinine elevation a sign of transporter-mediated drug interactions? (2015)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第30回年会
  • 発表場所: 船堀、東京
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] Investigation of endogenous compounds for quantitative evaluation of drug interactions involving renal organic anion transporters (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamato Sano, Yuri Tsuruya, Kazuya Maeda, and Hiroyuki Kusuhara
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第30回年会
  • 発表場所: 船堀、東京
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] トリメチルアミンN-オキシドの腎取り込みおよび排泄に関 わる輸送担体の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅健之、楠原洋之
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第30回年会
  • 発表場所: 船堀、東京
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] Integration of in vitro and animal data in modeling and simulation of D2 and H1 receptor occupancy by drugs in humans (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kusuhara
  • 学会等名: Barcelona BioMed Conference:Blood Brain Barrier
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2015-11-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Prediction of drug interactions using endogenous compounds; importance ofpharmacokinetic model (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kusuhara
  • 学会等名: 6th Sugiyama Laboratory Open Symposium
  • 発表場所: 横浜、神奈川
  • 年月日: 2015-08-27
  • 招待講演
• [学会発表] 腎有機アニオントランスポーターの内在性基質の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鶴谷有理、楠原洋之
  • 学会等名: 日本薬剤学会第30年会
  • 発表場所: 長崎、長崎県
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] Endogenous Probes for Evaluation of Drug- Drug Interactions Involving Renal Transporter (2015)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: Experimental Biology 2015
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2015-03-28 – 2015-04-01
  • 招待講演
• [学会発表] メタボロームによる薬物動態バイオマーカーの探索と薬物間相互作用の定量的解析への適用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 第５回 杉山特別研究室（理研）公開シンポジウム
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2015-02-09 – 2015-02-10
  • 招待講演
• [学会発表] 前臨床試験に基づいた脳受容体占有率時間推移の予測 (2014)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 第４回 杉山特別研究室（理研）公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] 薬物トランスポーターの種差と遺伝子多型による医薬品体内動態の個人間変動 (2014)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 第５４回 日本先天異常学会学術集会
  • 発表場所: 神奈川県相模原市
  • 年月日: 2014-07-26 – 2014-07-27
  • 招待講演
• [学会発表] Impact of drug transporters on the interindividual difference in the pharmacokinetics/ pharmacodynamics of drugs; implication for predicting exposure of chemicals, and its effect (2014)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 2014 ICCA-LRI & JRC Workshop
  • 発表場所: Lugano, Switzerland
  • 年月日: 2014-06-18 – 2014-06-19
  • 招待講演
• [学会発表] チアミンの組織移行および尿排泄における有機カチオントランスポーターＯＣＴ１、ＯＣＴ２およびＭＡＴＥの関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之、加藤幸司、 山口順一、伊藤直樹、鈴木洋史、杉山雄一
  • 学会等名: 肝病態生理研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-31
• [学会発表] チアミンの体内動態におけるOCT1/2 および MATE の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤幸司、森山知洋、伊藤直樹、八馬賢次、萩間奈緒子、岩田勝也、山口順一、鈴木洋史、杉山雄一、楠原 洋之
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第29年会
  • 発表場所: 埼玉県大宮市
  • 年月日: 2014-05-20 – 2014-05-22
• [学会発表] トリメトプリムによる腎尿細管分泌における薬物間相互作用の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之、鬼頭朋子、伊藤澄人
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第29年会
  • 発表場所: 埼玉県大宮市
  • 年月日: 2014-05-20 – 2014-05-22
• [図書] 生物薬剤学 6章1 薬物動態に基づく薬物相互作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 総ページ数: 15
  • 出版者: 南江堂