ヒトｉＰＳ細胞の肝細胞及び腸管上皮細胞への分化と初回通過効果予測モデル系の構築

• 研究課題/領域番号: 26293036
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 松永 民秀 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (40209581)
• 研究分担者: 大森 栄 信州大学, 医学部附属病院, 教授 (70169069) ; 永田 清 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (80189133)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2016年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2014年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: ヒトiPS細胞 / 分化誘導 / 肝細胞 / 腸管上皮細胞 / 初回通過効果 / 薬物代謝酵素 / 薬物トランスポーター / 薬物動態 / 経口バイオアベイラビリティ / デバイス / 薬学 / iPS細胞 / 分化 / 薬物動態学 / 人工多能性幹細胞 / 薬物代謝 / トランスポーター / 低分子化合物 / スクラーゼ・イソマルターゼ

研究成果の概要

ヒト人工多能性幹細胞（iPS細胞）は、再生医療のみならず薬物動態試験や毒性試験など、創薬研究への利用も期待されている。本研究において、三次元スフェロイド培養法は薬物代謝酵素の遺伝子発現および活性を上昇させることから、ヒトiPS細胞由来肝細胞の機能を亢進させることを明らかにした。また、低分子化合物PD98059、5-aza-2-deoxycytidineおよびA-83-01は、ヒトiPS細胞からの薬物動態学的機能を有する腸管上皮細胞への分化に有効であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Functional Analysis of Carboxylesterase in Human Induced Pluripotent Stem Cell-derived Enterocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kabeya T, Matsumura W, Iwao T, Hosokawa M, Matsunaga T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 486 号: 1 ページ: 143-148
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.03.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Application of a human intestinal epithelial cell monolayer to the prediction of oral drug absorption in humans as a superior alternative to the Caco-2 cell monolayer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takenaka T, Harada N, Kuze J, Chiba M, Iwao T, Matsunaga T
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 105 号: 1 ページ: 915-924
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2016.08.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of mitogen-activated protein kinase kinase, DNA methyltransferase, and transforming growth factor-β promotes differentiation of human induced pluripotent stem cells into enterocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: Kodama N, Iwao T, Kabeya T, Horikawa T, Niwa T, Kondo Y, Nakamura K, Matsunaga T
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: in press 号: 3 ページ: 193-200
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2016.02.002
  • NAID: 50014431261
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristic analysis of intestinal absorption in enterocyte-like cells differentiated from human induced pluripotent stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kodama N, Iwao T, Ohta K, Yuasa H, Matsunaga T
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos. 巻: 44 号: 10 ページ: 1662-1667
  • DOI: 10.1124/dmd.116.069336
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ヒトiPS細胞の分化誘導の現状と創薬研究への応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩尾岳洋，松永民秀
  • 雑誌名: HAB Newsletter 巻: 22 ページ: 6-7
• [雑誌論文] Application of a human intestinal epithelial cell monolayer to the prediction of oral drug absorption in humans as a superior alternative to the Caco-2 cell monolayer (2016)
  • 著者名/発表者名: Takenaka T, Harada N, Kuze J, Chiba M, Iwao T, Matsunaga T
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 105 号: 2 ページ: 915-924
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2015.11.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of enterocyte-like cells with pharmacokinetic functions from human induced pluripotent stem cells using small-molecule compounds (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwao T, Kodama N, Kondo Y, Kabeya T, Nakamura K, Horikawa T, Niwa T, Kurose K, Matsunaga T
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 43 号: 4 ページ: 603-610
  • DOI: 10.1124/dmd.114.062604
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 個別化（オーダーメイド）医療を志向した薬物動態研究及び毒性試験へのヒトiPS細胞の利用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩尾岳洋、松永民秀
  • 雑誌名: Organ Biology 巻: 22 ページ: 39-48
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibitor valproic acid promotes the differentiation of human induced pluripotent stem cells into hepatocyte-like cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Iwao T, Yoshihashi S, Mimori K, Ogihara R, Nagata K, Kurose K, Saito M, Niwa T, Suzuki T, Miyata N, Ohmori S, Nakamura K, Matsunaga T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 8 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0104010
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Selective culture method for hepatocyte-like cells differentiated from human induced pluripotent stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Yoshihashi S, Mimori K, Ogihara R, Kanehama Y, Maki Y, Enosawa S, Kurose K, Iwao T, Nakamura K, Matsunaga T
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 29 ページ: 407-413
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An efficient method for differentiation of human induced pluripotent stem cells into hepatocyte-like cells retaining drug metabolizing activity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Iwao T, Nakamura K, Sasaki T, Takahashi S, Kamada N, Matsubara T, Gonzalez FJ, Akutsu H, Miyagawa Y, Okita H, Kiyokawa N, Toyoda M, Umezawa A, Nagata K, Matsunaga T, Ohmori S
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 29 ページ: 237-243
  • NAID: 130004463382
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differentiation of human induced pluripotent stem cells into functional enterocyte-like cells using a simple method. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwao T, Toyota M, Miyagawa Y, Okita H, Kiyokawa N, Akutsu H, Umezawa A, Nagata K, Matsunaga T
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 29 ページ: 44-51
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 消化管の薬物動態及び毒性試験における新規創薬研究支援材料． (2017)
  • 著者名/発表者名: 松永民秀
  • 学会等名: 第31回日本薬物動態学会年会 ランチョンセミナー講演
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2017-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来腸管上皮細胞におけるカルボキシエステラーゼの機能解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 壁谷知樹，松村若菜，岩尾岳洋，細川正清，松永民秀
  • 学会等名: 第137年会日本薬学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] 異種間キメラマウス作出方法がラットES細胞のマウス肝臓への寄与に与える影響. (2017)
  • 著者名/発表者名: 中西杏菜，奥村啓樹，山野上 舞，山田果奈，宮本智美，平林真澄，田川陽一，坡下真大，岩尾岳洋，松永民秀
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] 基底膜成分を用いたヒトiPS細胞由来小腸幹細胞の単離. (2017)
  • 著者名/発表者名: 邱 施萌，長崎瑞佳，壁谷知樹，岩尾岳洋，松永民秀
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] カニクイザルiPS細胞由来腸管オルガノイドの長期培養. (2017)
  • 著者名/発表者名: 木田有里子，小野里太智，赤川 巧，小枝暁子，岩尾岳洋，松永民秀
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] カニクイザルiPS細胞由来腸管オルガノイドを用いた薬物動態学的機能解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 小野里太智，山下美紗季，木田有里子，小枝暁子，岩尾岳洋，松永民秀
  • 学会等名: シンポジウム：細胞アッセイ技術の現状と将来
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] マイクロカプセル内でのヒトiPS細胞由来肝細胞の作製. (2017)
  • 著者名/発表者名: 大西 琢，小野里太智，岩尾岳洋，境 慎司，田谷正仁，松永民秀
  • 学会等名: シンポジウム：細胞アッセイ技術の現状と将来
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来腸管オルガノイドの機能評価. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下美紗季，小野里太智，赤川 巧，岩尾岳洋，松永民秀
  • 学会等名: シンポジウム：細胞アッセイ技術の現状と将来
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 創薬研究支援材料として期待されるヒトiPS細胞の利用法． (2017)
  • 著者名/発表者名: 松永民秀
  • 学会等名: 医薬品等規制調和・評価研究事業 合同公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 量子ドットを用いた移植肝細胞の蛍光イメージング. (2016)
  • 著者名/発表者名: 奥村啓樹，名仁澤英里，中西杏菜，湯川 博，石川哲也，坡下真大，岩尾岳洋，松永民秀
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] ヒトiPS細胞の肝細胞への分化誘導における浮遊培養培地の比較. (2016)
  • 著者名/発表者名: 阿武志保，奥村啓樹，坡下真大，林 寿人，岩尾岳洋，金木達朗，松永民秀
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 胚盤胞注入法と8細胞期胚注入法が異種動物間キメラ率に与える影響. (2016)
  • 著者名/発表者名: 山野上舞，山田果奈，中西杏菜，奥村啓樹，宮本智美，平林真澄，坡下真大，岩尾岳洋，松永民秀
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Generation of functional cynomolgus monkey iPS cell-derived intestinal organoids. (2016)
  • 著者名/発表者名: Onozato D, Akagawa T, Yamashita M, Kida Y, Koeda A, Iwao T, Matunaga T
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第31回年会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Microencapsulation of human induced pluripotent stem cell-derived hepatocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Onish T, Onozato D, Iwao T, Sakai S, Taya M, Matsunaga T
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第31回年会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] ヒトiPS細胞からの腸管オルガノイドの作製. (2016)
  • 著者名/発表者名: 山下美紗季，小野里太智，赤川 巧，岩尾岳洋，松永民秀
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第31回年会
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Small molecule compounds enhance the differentiation of human induced pluripotent stem cells to enterocytes with pharmacokinetic functions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kabeya T, Iwao T, Kodama N, Matsunaga T
  • 学会等名: 11th International ISSX Meeting
  • 発表場所: 釜山、韓国
  • 年月日: 2016-06-12
  • 国際学会
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来腸管上皮細胞モデルにおける小腸特異的葉酸トランスポーター機能の検証. (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木香帆, 片野貴大, 太田欣哉, 保嶋智也, 壁谷知樹, 小玉菜央, 岩尾岳洋, 松永民秀, 湯浅博昭
  • 学会等名: 日本薬剤学会第31年会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 消化管毒性評価系の構築を目指したヒトiPS細胞/カニクイザルES細胞由来腸管上皮様細胞及びオルガノイドの作製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小野里太智，福山了介，赤川 巧，小枝暁子，岩尾岳洋，松永民秀
  • 学会等名: 細胞アッセイ研究会シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-01-19
• [学会発表] ヒトiPS細胞から肝細胞への低分子化合物を用いた分化誘導．シンポジウム (2016)
  • 著者名/発表者名: 松永民秀，栗木駿輔，坂本 栄，岩尾岳洋
  • 学会等名: 細胞アッセイ研究会シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-01-19
• [学会発表] 新規三次元培養培地を用いた浮遊培養法でのヒトiPS細胞から肝細胞への分化誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 阿武志保，岩尾岳洋，金木達朗，松永民秀
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] カニクイザル胚性幹細胞から腸管上皮細胞様細胞の作製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福山了介，小野里太智，小枝暁子，岩尾岳洋，松永民秀
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] ヒト人工多能性幹細胞から分化誘導した腸管上皮様細胞の薬物動態学的特性解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小玉菜央，岩尾岳洋，壁谷知樹，中村克徳，松永民秀
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第30回年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] ヒト人工多能性幹細胞の腸管への分化に対する低分子化合物の有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 壁谷知樹，岩尾岳洋，小玉菜央，中村克徳，松永民秀
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第30回年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] ヒト人工多能性幹細胞由来腸管上皮細胞の薬物動態学的機能評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩尾岳洋，小玉菜央，壁谷知樹，松永民秀
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック･日本薬学会東海支部 合同学術大会2015
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-11-01
• [学会発表] ヒトiPS細胞の創薬研究への応用：肝細胞及び腸管上皮細胞への誘導と機能 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松永民秀
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2015／第23回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] 低分子化合物によるヒトiPS細胞から機能的な腸管上皮細胞への分化促進 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小玉菜央，岩尾岳洋，壁谷知樹，中村克徳，松永民秀
  • 学会等名: 第22回HAB研究機構学術年会シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-26
• [学会発表] Utility of iPS cells for study of drug metabolism and pharmacokinetics: Differentiation of human iPS cells into hepatocytes and enterocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T
  • 学会等名: The 19th International Conference on Cytochrome P450
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Utility of iPS cells for drug metabolizing enzyme expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T
  • 学会等名: 19th North American ISSX joint meeting
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 2014-10-19 – 2014-10-23
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトiPS細胞の創薬研究への応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松永民秀
  • 学会等名: 製剤機械技術学会第24回大会一般講演
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-10-08 – 2014-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来小腸幹細胞の至適培養法の開発． (2014)
  • 著者名/発表者名: 壁谷知樹，岩尾岳洋，小玉菜央，中村克徳，松永民秀
  • 学会等名: 第66回日本生物工学会大会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-09-09 – 2014-09-11
• [図書] 薬剤学実験法 必携マニュアル―Pharmaceutical Scientistのために― II 生物薬剤学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松永民秀，岩尾岳洋
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: 南江堂
• [産業財産権] 化学物質評価用のデバイス、および、化学物質評価方法 (2017)
  • 発明者名: 松永民秀、岩尾岳洋、近藤聡志、土井淳史
  • 権利者名: 松永民秀、岩尾岳洋、近藤聡志、土井淳史
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-006873
  • 出願年月日: 2017-01-18
• [産業財産権] 人工多能性幹細胞由来腸管幹細胞の維持培養 (2017)
  • 発明者名: 松永民秀、岩尾岳洋、近藤聡志
  • 権利者名: 松永民秀、岩尾岳洋、近藤聡志
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-029448
  • 出願年月日: 2017-02-20
• [産業財産権] 人工多能性幹細胞の腸管上皮細胞への分化誘導 (2017)
  • 発明者名: 松永民秀、岩尾岳洋、壁谷知樹
  • 権利者名: 松永民秀、岩尾岳洋、壁谷知樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017-03-03
  • 外国