心筋組織修復における細胞動態の解明と新規治療標的の探索

• 研究課題/領域番号: 26293054
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 藤尾 慈 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (20359839)
• 研究分担者: 毛利 友美 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 研究員 (20572960) ; 中山 博之 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (40581062)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円); 2016年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2015年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2014年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: 心臓 / 組織修復・再生 / 心筋細胞増殖 / 細胞骨格 / 心筋炎 / STAT3 / 循環器・高血圧 / 心筋組織修復 / 炎症 / サイトカイン / Moesin / 心血管・血液 / 心筋 / 再生

研究成果の概要

哺乳類の心筋細胞は生直後に増殖能を大きく失うことから、心臓は再生能が低い臓器とされている。しかし、心筋炎の臨床症例の多くは心機能が回復することから、哺乳類成体心臓においても何らかの修復・再生機構が存在する可能性を着想した。本研究では、マウス実験的自己免疫性心筋炎(EAM)モデルを用いて、EAMからの回復過程において心筋細胞が発現するタンパク質の変化という定性的観点と、心筋細胞数の変化という定量観点から、心臓の修復再生能を検討した。その結果、定性的には細胞骨格タンパク質であるモエシンの発現が増強され細胞が形態変化を起こすこと、定量的には従来信じられていた以上に心筋細胞が増殖することを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] A mouse model of Epstein-Barr virus LMP1 and LMP2A driven germinal center B-cell lymphoproliferative disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1Minamitani, T., Ma, Y., Zhou, H., Kida, H., Tsai, C.-Y., Obana, M., Okuzaki, D., Fujio, Y., Kumanogoh, A., Kikutani, H., Zhao, B., Kieff, E., Gewuz, B. E., Yasui, T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 巻: 印刷中 号: 18 ページ: 4751-4756
  • DOI: 10.1073/pnas.1701836114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adult murine cardiomyocytes exhibit regenerative activity with cell cycle reentry through STAT3 in the healing process of myocarditis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki, A., Obana, M., Mitsuhara, Y., Orimoto, A., Nakayasu, Y., Yamashita, T., Fukada, S., Maeda, M., Nakayama, H., Fujio, Y.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Caveolae-specific activation loop between CaMKII and L-type Ca2+ channel aggravates cardiac hypertrophy in α1 adrenergic stimulation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tonegawa, K., Otsuka, W., Kumagai, S., Matsunami, S., Hayamizu, N., Tanaka, S., Moriwaki, K., Obana, M., Maeda, M., Asahi, M., Kiyonari, H., Fujio, Y., Nakayama, H.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 巻: ３１２ 号: 3 ページ: H501-H514
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00601.2016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phospholamban inhibition by a single dose administration of locked nucleic acid antisense oligonucleotide improves cardiac contractility in pressure overload-induced systolic dysfunction in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morihara, H., Yamamoto, T., Oiwa, H., Tonegawa, K., Tsuchiyama, D., Kawakatsu, I., Obana, M., Maeda, M., Mohri, T., Obika, S., Fujio, Y., Nakayama, H.
  • 雑誌名: J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 273-282
  • DOI: 10.1177/1074248416676392
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Moesin is activated in cardiomyocytes in experimental autoimmune myocarditis and mediates cytoskeletal reorganization with protrusion formation (2016)
  • 著者名/発表者名: Akimitsu Miyawaki, Yusuke Mitsuhara, Aya Orimoto, Yusuke Nakayasu, Shin-ichi Tsunoda, Masanori Obana, Makiko Maeda, Hiroyuki Nakayama, Yasuo Yoshioka, Yasuo Tsutsumi, Yasushi Fujio
  • 雑誌名: The American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 巻: 311 号: 2 ページ: 476-486
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00180.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Four cases of investigational therapy with interleukin-11 against acute myocardial infarction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, M., Owada Y., Izumi, Y., Nonin, S., Sugioka, K., Nakatani, D., Iwata, S., Mizutani, K., Nishimura, S., It, A., Fujita, S., Daimon, T., Sawa, Y., Asakura, M., Maeda, M., Fujio, Y., Yoshiyama, M.
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: 31 号: 9 ページ: 1574-1578
  • DOI: 10.1007/s00380-015-0788-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myeloid cell-derived LRG attenuates adverse cardiac remodeling after myocardial infarction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kumagai, S., Nakayama, H., Fujiomoto, M., Honda, H., Serada, S., Ishibashi-Ueda, H., Kasai, A., Obana, M., Sawa, Y., Fujio, Y., Naka, T.
  • 雑誌名: Cardiovasc. Res. 巻: 109 号: 2 ページ: 272-282
  • DOI: 10.1093/cvr/cvv273
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Four cases of investigational therapy with interleukin-11 against acute myocardial infarction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, M., Owada Y., Izumi, Y., Nonin, S., Sugioka, K., Iwata, S., Mizutani, K., Nishimura, S., It, A., Fujita, S., Daimon, T., Sawa, Y., Asakura, M., Maeda, M., Fujio, Y., Yoshiyama, M.
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac specific ablation of STAT3 gene in subacute phase of myocardial infarction exacerbated cardiac remodeling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Enomoto, D., Obana, M., Miyawaki, A., Maeda, M., Nakayama, H., Fujio, Y.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 巻: 3０９ 号: 3 ページ: H471-H480
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00730.2014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin-27 induces the endothelial differentiation in Sca-1+ cardiac resident stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T., Obana, M., Mohri, T., Maeda, M., Fujio, Y.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 75 号: 2 ページ: 365-372
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2015.06.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Inhibition of N-Glycosylation of Glycoprotein 130 Molecule Abolishes STAT3 Activation by IL-6 Family Cytokines in Cultured Cardiac Myocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuo R, Morihara H, Mohri T, Murasawa S, Takewaki K, Nakayama H, Maeda M, Fujio Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 23 号: 10 ページ: e111097-e111097
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0111097
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 急性心筋梗塞に対するヒトIL-11製剤を用いた心筋保護治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤尾慈、前田真貴子、大門貴志、中谷大作、杉岡憲一、岩田真一、澤芳樹、朝倉正紀、泉康雄、葭山稔
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎県長崎市
  • 年月日: 2017-03-15
  • 招待講演
• [学会発表] eIF4Bは、Pim-1キナーゼの下流における心筋細胞保護因子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 横山由加里 松本浩太朗 木下真希 尾花理徳 前田真貴子 中山博之 藤尾慈
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎県長崎市
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] RORgammatのヘテロ欠損は心筋梗塞後の心筋リモデリングを悪化させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 榎本大智 尾花理徳 松本浩太朗 前田真貴子 中山博之 藤尾慈
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎県長崎市
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] 骨髄細胞特異的Runx2の欠損は心筋梗塞後の心筋リモデリングを悪化させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 芦塚萌 熊谷渉平 柳瀬絵美子 松本浩太朗 尾花理徳 前田真貴子 中山博之 藤尾慈
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎県長崎市
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] Moesinは実験的自己免疫性心筋炎モデルにおいて活性化し、仮足形成を伴う組織修復に関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 密原佑介 宮脇昭光 折本彩 中安祐介 角田慎一 尾花理徳 前田真貴子 中山博之 吉岡靖雄 堤康央 藤尾慈
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎県長崎市
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] Heterozygous ablation of RORγt gene deteriorates adverse cardiac remodeling after myocardial infarction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Enomoto, D., Obana, M., Matsumoto, K., Sakata, Y., Maeda, M., Nakayama, H., Fujio, Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans. USA.
  • 年月日: 2016-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] Myeloid cell-specific Runx2 deficiency exacerbates adverse cardiac remodeling after myocardial infarction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ashizuka, M., Kumagai, S., Yanase, E., Obana, M., Maeda, M., Sakata, Y., Nakayama, H., Fujio, Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans. USA.
  • 年月日: 2016-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] Fibroblast-specific beta2 adrenergic receptor signaling regulates cardiac hypertrophy in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tonegawa, K., Tanaka, S., Takahashi, M., Fuchigami, S., Obana, M., Maeda, M., Sakata, Y., Fujio, Y,. Nakayama, H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans. USA.
  • 年月日: 2016-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] Adult mammalian hearts restore intrinsic regenerative capacity through signal transducer and activator of transcription 3 in the resolution phase of myocarditis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki, A., Obana, M., Mitsuhara, Y., Orimoto, A., Nakayasu, Y., Yamashita, T., Fukada, S., Maeda, M., Sakata, Y., Nakayama, H., Fujio, Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans. USA.
  • 年月日: 2016-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] 心筋炎病態下におけるSTAT3を介した成体心筋細胞増殖 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮脇昭光 高家圭紀 密原佑介 山下朋美 尾花理徳 前田真貴子 中山博之 藤尾慈
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] Myeloid Cell Derived Leucine Rich α2 Glycoprotein Attenuates AdverseCardiac Remodeling After Myocardial Infarction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shohei Kumagai, Hiroyuki Nakayama, Minoru Fujimoto, Hiromi Honda, Satoshi Serada, Atsushi Kasai, Masanori Obana, Yasushi Sakata, Yoshiki Sawa, Tetsuji Naka, Yasushi Fujio
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2015
  • 発表場所: Ｏｒｌａｎｄｏ
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] Blockade of NKG2D/NKG2D Ligands Interaction Attenuated Cardiac Remodeling after Myocardial Infarction (2015)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Matsumoto, Masanori Obana, Rina Hashidzume, Yukari Yokoyama,Nakayama, Shigeru Miyagawa, Tomomi Mohri, Makiko Maeda, Yasushi Sakata, Hiroyuki Nakayama, Yoshiki Sawa, Yasushi Fujio
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2015
  • 発表場所: Orlando
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] Cardiac STAT3 activation in subacute phase of myocardial infarction was required for the suppression of adverse cardiac remodeling (2015)
  • 著者名/発表者名: Daichi Eonomoto, Masanori Obana, Akimitsu Miyawaki, Makiko Maeda, Hiroyuki Nakayama, Yasushi Fujio
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2015
  • 発表場所: Orlando
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] ｇｐ130サイトカインと心血管病 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤尾 慈、前田真貴子、朝倉正紀、中谷大作、泉 康雄、葭山 稔
  • 学会等名: 第1回国際心血管薬物療法学会日本部会
  • 発表場所: 京都 ハイアットリージェンシー京都
  • 年月日: 2015-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] Interleukin 27 induces endothelial differentiation in murine cardiac stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 田中智大、尾花理徳、前田真貴子、中山博之、藤尾慈
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] Elucidation of molecular mechanism of cardiomyocyte necrosis induced by reactive oxygen species. (2015)
  • 著者名/発表者名: 土山大介、中山博之、森原啓文、石田瑛子、尾花理徳、前田真貴子、藤尾慈
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] IL-27 negatively regulates murine experimental autoimmune myocarditis (EAM). (2015)
  • 著者名/発表者名: 古谷知佳、宮脇昭光、大谷勇太、尾花理徳、前田真貴子、中山博之、藤尾慈
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] Adrenergic receptors β2 and β3 transduce differential signalsin cardiac fibroblasts. (2015)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐裕美、中山博之、松浪佐知、早水菜穂、舎川洸太、尾花理徳、前田真貴子、藤尾慈
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] The properties of cardiac Sca-1+ resident stem cells are altered in response to myocardial inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: 松原由実、宮脇昭光、榎原正貴、尾花理徳、前田真貴子、中山博之、藤尾慈
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] Caveolae-specific phosphorylation of L-type calcium channel b2a subunit exaggerates cardiac hypertrophic responses after a1 adrenergic stimulation in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Nakayama, Shohei Kumagai, Sachi Matsunami, Nao Hayamizu, Kota Tonegawa, Wataru Otsuka, Yasushi Fujio
  • 学会等名: International Society of Heart Research 日本部会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-29
• [学会発表] Caveolae-specific phosphorylation of L-type calcium channel beta2a subunit excerbates cardiac hypertrophy (2014)
  • 著者名/発表者名: Shohei Kumagai, Hiroyuki Nakayama, Nao Hayamizu, Wataru Otsuka, Yasushi Fujio
  • 学会等名: American Heart Association, Scientific Sessions 2014
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] Caveolae-specific phosphorylation of L-type calcium channel b2a subunit exaggerates cardiac hypertrophic responses after a1 adrenergic stimulation in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Nakayama, Shohei Kumagai, Sachi Matsunami, Nao Hayamizu, Kota Tonegawa, Wataru Otsuka , Yasushi Fujio
  • 学会等名: American Heart Association, Basic Cardiovascular Sciences
  • 発表場所: Las Vegas, USA
  • 年月日: 2014-07-13 – 2014-07-18