成熟したiPS由来心筋細胞の樹立と創薬・医療への応用

• 研究課題/領域番号: 26293056
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所
• 研究代表者: 諫田 泰成 国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 室長 (70510387)
• 研究分担者: 大島 英揮 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (40378188)
• 連携研究者: 黒川 洵子 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (40396982)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円); 2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2015年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: iPS細胞 / 心筋細胞 / 成熟化 / インシリコ / イオンチャネル / 安全性薬理 / 不整脈 / 安全性評価 / 創薬 / ヒトiPS細胞 / 多点電極 / 興奮伝播 / 液性因子 / 心筋 / 幹細胞 / 再生医療

研究成果の概要

医薬品による心毒性は医薬品の市場撤退の主要な要因である。ヒトiPS細胞由来心筋細胞は、新たな心毒性評価法のツールとして期待される。本研究において、iPS心筋の最大拡張期電位が-50mV程度と浅く伝播速度も正常ヒト心筋の40%程度であったことから、iPS心筋は未成熟であることが示唆された。次に、パソコンによりiPS心筋のシミュレーションを行ったところ、iPS心筋は最大拡張期電位に関わるIK1チャネルの機能が低いと考えられた。実際、iPS心筋にIK1チャネル遺伝子を導入した結果、電気生理学的に成熟化が誘導された。以上の結果から、IK1による成熟化は医薬品の心毒性評価に応用できることが考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] A new paradigm for drug-induced torsadogenic risk assessment using human iPS cell-derived cardiomyocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ando H, Yoshinaga T, Yamamoto W, Asakura K, Uda T, Taniguchi T, Ojima A, Shinkyo R, Kikuchi K, Osada T, Hayashi S, Kasai C, Miyamoto N, Tashibu H, Yamazaki D, Sugiyama A, Kanda Y, Sawada K, Sekino Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Toxicol Methods 巻: 84 ページ: 111-127
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いた新たな薬理試験法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanda Y, Yamazaki D, Sekino Y.
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 149 号: 3 ページ: 110-114
  • DOI: 10.1254/fpj.149.110
  • NAID: 130005403860
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterization of human iPS cell-derived cardiomyocyte sheets as a model to detect drug-induced conduction disturbance (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi-Nakaseko H, Nakamura Y, Wada T, Ando K, Kanda Y, Sekino Y, Sugiyama A.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 42 号: 2 ページ: 183-192
  • DOI: 10.2131/jts.42.183
  • NAID: 130005450518
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Points to consider for a validation study of iPS cell-derived cardiomyocytes using a multi-electrode array system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanda Y, Yamazaki D, Kurokawa J, Inutsuka T and Sekino Y
  • 雑誌名: J Pharmacol Toxicol Methods 巻: 81 ページ: 196-200
  • DOI: 10.1016/j.vascn.2016.06.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Good Cell Culture Practice for stem cells and stem-cell-derived models. (2016)
  • 著者名/発表者名: Pamies D, Bal-Price A, Simeonov A, Tagle D, Allen D, Gerhold D, Yin D, Pistollato F, Inutsuka T, Sullivan K, Stacey G, Salem H, Leist M, Daneshian M, Vemuri MC, McFarland R, Coecke S, Fitzpatrick SC, Lakshmipathy U, Mack A, Wang WB, Yamazaki D, Sekino Y, Kanda Y, Smirnova L, Hartung T.
  • 雑誌名: ALTEX 巻: 34 ページ: 95-132
  • DOI: 10.14573/altex.1607121
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Electrophysiological Characteristics of Human iPSC-Derived Cardiomyocytes for the Assessment of Drug-Induced Proarrhythmic Potential. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto W, Asakura K, Ando H, Taniguchi T, Ojima A, Uda T, Osada T, Hayashi S, Kasai C, Miyamoto N, Tashibu H, Yoshinaga T, Yamazaki D, Sugiyama A, Kanda Y, Sawada K, Sekino Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ヒトiPS細胞を利用した心臓安全性評価の開発と国際標準化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 諫田泰成，山崎大樹，関野祐子
  • 雑誌名: レギュラトリーサイエンス学会誌 巻: 6 ページ: 367-74
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ヒトiPS細胞由来心筋細胞の活動電位イメージングの測定装置と実験プロトコールの開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井出吉紀，山崎大樹，諫田泰成，関野祐子
  • 雑誌名: 国立医薬品食品衛生研究所報告 巻: 134 ページ: 9-16
  • NAID: 40021073113
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ヒトiPS細胞から成熟した心筋細胞の 開発と安全性評価への応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 諫田泰成、芦原貴司、黒川洵子
  • 雑誌名: 日薬理誌 巻: 147 ページ: 1-5
  • NAID: 130005156509
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートの不整脈研究への応用可能性：in silico不整脈学の観点から (2015)
  • 著者名/発表者名: 芦原貴司、黒川洵子、諫田泰成、原口亮、稲田慎、中沢一雄、堀江稔
  • 雑誌名: 生体医工学 巻: 53 ページ: 100-105
  • NAID: 130005106893
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] ヒトiPS細胞を用いた成熟心筋細胞の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 諫田泰成
  • 雑誌名: 心電図 巻: 34 ページ: 306-309
  • NAID: 130005090839
• [雑誌論文] 霧島会議Stem Cell Safety Pharmacology Working Groupまとめ－ヒトES/iPS細胞由来心筋細胞を用いた催不整脈作用検出とその課題－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 澤田光平、松尾純子、長田智治、吉田善紀、白尾智明、佐藤薫、諫田泰成、関野祐子
  • 雑誌名: 心電図 巻: 34 ページ: 306-309
• [雑誌論文] ヒトiPS細胞を用いた心毒性試験の現状と課題 (2014)
  • 著者名/発表者名: 諫田泰成
  • 雑誌名: 毒性質問箱 巻: 16 ページ: 91-94
• [学会発表] Electrophysiology Studies of iPS-derived Cardiomyocytes as a Surrogate of QT Prolongation (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasunari Kanda
  • 学会等名: Safety Pharmacology Society 16th annual meeting
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2016-09-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Electrophysiological and Pharmacological Characterization of Human iPS Cell-Derived Cardiomyocytes As a Model for Predicting the Drug-Induced Arrhythmic Events in Human Hearts (2016)
  • 著者名/発表者名: Wataru Yamamoto, Keiichi Asakura, Hiroyuki Ando, Tomohiko Taniguchi, Atsuko Ojima, Takaaki Uda, Tomoharu Osada, Seiji Hayashi, Chieko Kasai, Norimasa Miyamoto, Hiroyuki Tashibu, Takashi Yoshinaga, Daiju Yamazaki, Atsushi Sugiyama, Yasunari Kanda, Kohei Sawada, Yuko Sekino
  • 学会等名: Safety Pharmacology Society 16th annual meeting
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2016-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] Drug-Induced Torsadogenic Risk Prediction Using Human iPS Cell-Derived Cardiomyocytes and MEA System (I) (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Ando, Takashi Yoshinaga, Wataru Yamamoto, Keiichi Asakura, Tomohiko Taniguchi, Atsuko Ojima, Takaaki Uda, Raku Shinkyo, Kiyomi Kikuchi, Tomoharu Osada, Seiji Hayashi, Chieko Kasai, Norimasa Miyamoto, Hiroyuki Tashibu, Daiju Yamazaki, Atsushi Sugiyama, Yasunari Kanda, Kohei Sawada, Yuko Sekino,
  • 学会等名: Safety Pharmacology Society 16th annual meeting
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2016-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] Drug-Induced Torsadogenic Risk Prediction Using Human iPS Cell-Derived Cardiomyocytes and MEA System (II) (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Yoshinaga, Hiroyuki Ando, Tomohiko Taniguchi, Takaaki Uda, Wataru Yamamoto, Keiichi Asakura, Atsuko Ojima, Raku Shinkyo, Kiyomi Kikuchi, Tomoharu Osada, Seiji Hayashi, Chieko Kasai, Hiroyuki Tashibu, Norimasa Miyamoto, Daiju Yamazaki, Yasunari Kanda, Atsushi Sugiyama, Kohei Sawada, Yuko Sekino,
  • 学会等名: Safety Pharmacology Society 16th annual meeting
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2016-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] Drug-Induced Proarrhymic Testing Methods Using VSD and Calcium lndicator in FDSS/uCell (2016)
  • 著者名/発表者名: DaiiuYamazaki, Yoshinori lde, Yasunari Kanda, Yuko Sekino,
  • 学会等名: Safety Pharmacology Society 16th annual meeting
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2016-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] Cardiac Safety Assessment Methods for Human iPSC-Derived Cardiomyocytes: A Voltage Sensitive Dye Imaging with a High-speed CMOS Sensor and a Non-staining Imaging with Polarizers (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Ide, Michinori Ichikawa, Mariko Kobayashi, Kenji Tsubokura, Daiju Yamazaki, Yasunari Kanda, Yuko Sekino,
  • 学会等名: Safety Pharmacology Society 16th annual meeting
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2016-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] Evaluation of Multi-electrode Array in Combination with Cor.4U Human iPS Cell-Derived Cardiomyocytes to Predict Drug-Induced QT Prolongation and Arrhythmia -Collaboration between CSAHi and JiCSA (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kitaguchi, Yuta Moriyama, Sanae Maeda, Tomohiko Taniguchi, Masakazu Ishimura, Hiroyuki Tashibu, Masao Oguchi, Atsuhiro Yamanishi, Etsushi Takahashi, Kaori Miyamoto, Kaoru Morimura, Daisuke Saji, Hiroki Ohnaka, Daiju Yamazaki, Yasunari Kanda, Yuko Sekino, Norimasa Miyamoto
  • 学会等名: Safety Pharmacology Society 16th annual meeting
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2016-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] Toward a proposal of the revised ICH S7B: Update of the activities of Japan iPS cardiac safety assessment (JiCSA) and CiPA (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasunari Kanda, Yuko Sekino
  • 学会等名: 5th Chinese Safety Pharmacology Society
  • 発表場所: Jinan, China
  • 年月日: 2016-05-26
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒトiPS細胞技術を用いた次世代心臓安全性評価: JiCSAの取り組み (2016)
  • 著者名/発表者名: 諫田泰成
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会シンポジウム
  • 発表場所: バシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] 内向き整流性カリウムチャネルを過剰発現させたヒト iPS 由来心筋細胞を用いた薬理作用解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: Erina Hayashi, Reiko Kimura, Min Li, Tomoko Ando,Takashi Ashihara, Yuko Sekino, Tetsushi Furukawa, Yasunari Kanda, Junko Kurokawa.
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: バシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来心筋の活動電位形成に関連する遺伝子の定量的発現解析におけるリファレンス遺伝子の選定 (2016)
  • 著者名/発表者名: Reiko Kimura, Masami Kodama, Kazuharu Furutani, Yasunari Kanda, Yoshihisa Kurachi , Yuko Sekino, Tetsushi Furukawa, Junko Kurokawa
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: バシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] ヒト iPS 細胞由来の成熟心筋細胞の作製と標準化に向けた次世代評価法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 諫田泰成
  • 学会等名: 第3回心臓安全性に関するシンクタンクミーティング2016合同公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-02-18
• [学会発表] ヒトiPS心筋とMEAシステムによる新規薬剤誘発性TdPリスク評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山崎大樹、諫田泰成、関野祐子
  • 学会等名: 筋生理の集い
  • 発表場所: 慈恵医大
• [学会発表] ヒトiPS心筋細胞を利用した催不整脈性リスク評価とICHS7B改訂に関する国際動向について (2016)
  • 著者名/発表者名: 関野祐子, 諫田泰成
  • 学会等名: 第43回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] ヒトカリウムチャネル遺伝子導入によるヒトiPS細胞由来心筋細胞の成熟化のメカニズム－発現レベルからの考察 (2015)
  • 著者名/発表者名: 児玉昌美、李敏、芦原貴司、諫田泰成、関野祐子、古川 哲史、黒川洵子
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2015
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2015-08-27
• [学会発表] ペーシング可能なヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いたQT延長薬剤の作用解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒川洵子、芦原貴司、諫田泰成、古川哲史
  • 学会等名: 第10回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-21
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いたQT延長薬剤の頻度依存性の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒川洵子、林英里奈、芦原貴司、諫田泰成、関野祐子、古川哲史
  • 学会等名: 第92回日本生理学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-22
• [学会発表] 膜輸送体を標的としたiPS細胞由来心筋の創薬応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒川洵子, 芦原貴司, 諫田泰成, 古川哲史
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-20
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来心筋細胞シートでの評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松尾純子，宮本 憲優，小島敦子，諫田泰成，澤田光平，有村由貴子，鈴木晶子，吉福智子，関野祐子
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-19
• [学会発表] A novel approach for evaluation of drug-induced QT prolongation using human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Junko Kurokawa, Jun-ichi Okada, Erina Hayashi, Takashi Ashihara, Takashi Yoshinaga, Seiryo Sugiura, Li Min, Yasunari Kanda, Yuko Sekino, Kohei Sawada, Toshiaki Hisada, Tetsushi Furukawa
  • 学会等名: 59th Biophysics meeting
  • 発表場所: Baltimore
  • 年月日: 2015-02-19
• [学会発表] ヒトiPS細胞を用いた安全性薬理試験の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 諫田泰成
  • 学会等名: 東京理科大学トランスレーショナルリサーチセンター第1回公開セミナー
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2015-01-10
  • 招待講演
• [学会発表] 安全性薬理試験へのヒト iPS 細胞由来神経細胞の応用―催不整脈評価は可能か？ (2014)
  • 著者名/発表者名: 諫田泰成
  • 学会等名: 第 11 回医薬品レギュラトリーサイエンスフォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-12-09
• [学会発表] ヒトiPS細胞を用いた新たな安全性薬理試験の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 諫田泰成
  • 学会等名: 日本実験動物代替法学会第27回大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-12-07
• [学会発表] Effects of substrate elasticity on gene expression profiles of human iPS-derived cardiomyocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤塚美紀、中井雄治、諫田泰成、永森收志、金井好克、古川哲史、黒川洵子
  • 学会等名: CBI学会2014年大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-28
• [学会発表] in vitro cardiac safety testing using iPS cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 諫田泰成、関野祐子
  • 学会等名: 第5回DIA cardiac safety workshop
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-23
• [学会発表] Role of substrate rigidity on function in human iPS cell-derived cardiomyocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: 諫田泰成
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15
• [学会発表] Evaluation of drug-induced QT-prolongation in human iPS-derived cardiomyocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: 黒川洵子、芦原貴司、諫田泰成
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15
• [学会発表] ペーシング可能なヒトiPS細胞由来心筋標本の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 李敏、林英里奈、諫田泰成、関野祐子、古川哲史、黒川洵子
  • 学会等名: 第130回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-05
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いた安全性評価法の現状と将来の展望 (2014)
  • 著者名/発表者名: 諫田泰成
  • 学会等名: 第41回日本毒性学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-07-02
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いた新規心毒性評価系 (2014)
  • 著者名/発表者名: 黒川洵子，古川哲史，関野祐子，諫田泰成
  • 学会等名: 第41回日本毒性学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-07-02
• [図書] 谷本学校毒性質問箱第18号 (2016)
  • 著者名/発表者名: 諫田泰成，関野祐子
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: サイエンティスト社
• [備考] 国立衛研・薬理・第二室
  • URL: http://www.nihs.go.jp/phar/lab/lab2.html
• [備考] 薬理部 各室の紹介 第二室
  • URL: http://www.nihs.go.jp/phar/lab/lab2.html
• [産業財産権] 正常な内向きのカリウム電流特性を有するｉＰＳ細胞由来心筋モデル細胞 (2014)
  • 発明者名: 黒川洵子、古川哲史、諫田泰成、関野祐子
  • 権利者名: 黒川洵子、古川哲史、諫田泰成、関野祐子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-05-30
  • 外国