腫瘍抑制ヒッポ・シグナルの非規範的制御機構と非癌疾病の病態における役割の解析

• 研究課題/領域番号: 26293061
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 畑 裕 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (80313237)
• 連携研究者: 岩佐 宏晃 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (70582188) ; 丸山 順一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (30723639)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円); 2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2015年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2014年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: シグナル伝達 / 腫瘍抑制 / がん / 筋委縮 / 線維症 / ケミカルバイオロジー

研究成果の概要

腫瘍抑制Hippo シグナルの標的分子YAP1、TAZは組織幹細胞の維持に必要で活性が不十分だと組織恒常性が破綻する。逆に活性が強すぎると発がんにつながる。従ってYAP1、TAZの活性化剤は組織再生に、抑制剤はがん治療に有用と考えられる。YAP1、TAZの活性を計測するアセイ系を作り、活性化剤、阻害剤を探索した。得られた候補をがん細胞や筋芽細胞のモデル細胞に投与して、がん治療、筋萎縮治療への応用の可能性を検討した。YAP1、TAZの新しい制御機構の発見を期待して、標的分子の同定も試みている。Hippo シグナルと関係が深いRASSF6が細胞周期停止、細胞死誘導を起こす機構の詳細も解明した。

研究成果

• [雑誌論文] Loop diuretics affect skeletal myoblast differentiation and exercise-induced muscle hypertrophy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mandai S, Furukawa S, Kodaka M, Hata Y, Mori T, Nomura N, Ando F, Mori Y, Takahashi D, Yoshizaki Y, Kasagi Y, Arai Y, Sasaki E, Yoshida S, Furuichi Y, Fujii NL, Sohara E, Rai T, Uchida S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 46369-46369
  • DOI: 10.1038/srep46369
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Domain analysis of Ras-association domain family member 6 upon interaction with MDM2. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sarkar A, Iwasa H, Hossain S, Xu X, Sawada T, Shimizu T, Maruyama J, Arimoto-Matsuzaki K, Hata Y.
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 591 号: 2 ページ: 260-272
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12551
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Hippo Pathway as Drug Targets in Cancer Therapy and Regenerative Medicine. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagashima S, Bao Y, Hata Y.
  • 雑誌名: Current Drug Targets 巻: 18 号: 4 ページ: 447-454
  • DOI: 10.2174/1389450117666160112115641
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of Brain-Enriched Guanylate Kinase-Associated Protein (BEGAIN) in Chronic Pain after Peripheral Nerve Injury. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katano T, Fukuda M, Furue H, Yamazaki M, Abe M, Watanabe M, Nishida K, Yao I, Yamada A, Hata Y, Okumura N, Nakazawa T, Yamamoto T, Sakimura K, Takao T, Ito S.
  • 雑誌名: eNeuro 巻: 3 ページ: 0110-0116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of the chemical compound library screening for TAZ inhibitors by use of green fluorescence protein-fused TAZ. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagashima S, Maruyama J, Kawano S, Iwasa H, Nakagawa K, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Nishina H, Hata Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: - 号: 6 ページ: 791-802
  • DOI: 10.1111/cas.12936
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Hippo pathway as drug targets in cancer therapy and regenerative medicine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagashima S, Bao Y, Hata Y.
  • 雑誌名: Current Drug Targets 巻: xx
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A cell-based screening for TAZ activators identifies ethacridine, a widely used antiseptic and abortifacient, as a compound that promotes dephosphorylation of TAZ and inhibits adipogenesis in C3H10T1/2 cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawano S, Maruyama J, Nagashima S, Inami K, Qiu W, Iwasa H, Nakagawa K, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Nishina H, Hata Y.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 158 号: 5 ページ: 413-423
  • DOI: 10.1093/jb/mvv051
  • NAID: 40020646985
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MAGI2/S-SCAM outside brain (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagashima S, Kodaka M, Iwasa H, Hata Y.
  • 雑誌名: Journa of Biochemistry 巻: 157 号: 4 ページ: 177-184
  • DOI: 10.1093/jb/mvv009
  • NAID: 40020428694
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A new cell-based assay to evaluate myogenesis in mouse myoblast C2C12 cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Kodaka, M.; Yang, Z.; Nakagawa, K.; Maruyama, J.; Xu, X.; Sarkar, A.; Ichimura, A.; Nasu, Y.; Ozawa, T.; Iwasa, H.; Ishigami-Yuasa, M.; Ito, S.; Kagechika, H.; Hata, Y.
  • 雑誌名: Exp. Cell. Res. 巻: 336 号: 2 ページ: 171-181
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2015.06.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternatively spliced isoforms of WT1 control podocyte-specific gene expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Lefebvre J, Clarkson M, Massa F, Bradford ST, Charlet A, Buske F, Lacas-Gervais S, Schulz H, Gimpel C, Hata Y, Schaefer F, Schedl A.
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 88 号: 2 ページ: 321-331
  • DOI: 10.1038/ki.2015.140
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] RASSF6; the Putative Tumor Suppressor of the RASSF Family. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwasa H, Jiang X, Hata Y.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 9 号: 4 ページ: 2415-2426
  • DOI: 10.3390/cancers7040899
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The mammalian Hippo pathway: regulation and function of YAP1 and TAZ. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kodaka M, Hata Y.
  • 雑誌名: Cellular Molecular Life Sciences 巻: 72 号: 2 ページ: 285-306
  • DOI: 10.1007/s00018-014-1742-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Screening with a Novel Cell-Based Assay for TAZ Activators Identifies a Compound That Enhances Myogenesis in C2C12 Cells and Facilitates Muscle Repair in a Muscle Injury Model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yang, Z. Y.; Nakagawa, K.; Sarkar, A.; Maruyama, J.; Iwasa, H.; Bao, Y. J.; Ishigami-Yuasa, M.; Ito, S.; Kagechika, H.; Hata, S.; Nishina, H.; Abe, S.; Kitagawa, M.; Hata, Y.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 34 号: 9 ページ: 1607-1621
  • DOI: 10.1128/mcb.01346-13
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新規に同定したYAP1活性化化合物は多発性骨髄腫に置いてYAP1-p73経路依存的な細胞死を誘導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 丸山順一、江欣亮、岩佐宏晃、湯浅―石上磨里、影近弘之、仁科博史、畑裕
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ
• [学会発表] 細胞内局在を指標とする探索系による転写共役因子（TAZ）抑制剤探索の有効性の検証 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長島俊太、丸山順一、湯浅―石上磨里、影近弘之、仁科博史、畑裕
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ
• [学会発表] マウス筋芽C2C12細胞を用いた筋形成評価野ための新しいアセイ系の構築 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小高愛未、那須雄介、小澤岳昌、湯浅―石上磨里、伊藤茂、影近弘之、畑裕
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ
• [学会発表] がん治療、再生医療の治療標的としての転写共役因子YAP1、TAZの有用性について (2015)
  • 著者名/発表者名: 畑裕
  • 学会等名: 日本分子生物学会、日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] UNC119Aは腫瘍抑制分子RASSF6と共にDNA損傷応答を制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩佐宏晃、清水尊仁、畑裕
  • 学会等名: 日本分子生物学会、日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [産業財産権] 筋形成促進剤、筋委縮抑制剤、医薬組成物及びTAZ活性化剤 (2015)
  • 発明者名: 畑裕、影近弘之、中川健太郎、伊藤茂
  • 権利者名: 畑裕、影近弘之、中川健太郎、伊藤茂
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-02-06
  • 外国