LIS1-細胞質ダイニンの分子ダイナミクスと滑脳症発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 26293066
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 福井大学 (2016-2017); 大阪市立大学 (2014-2015)
• 研究代表者: 山田 雅巳 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (10322851)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円); 2016年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2015年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2014年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: 滑脳症 / 神経変性疾患 / 細胞内物質輸送 / 微小管モーター / 微小管 / LIS1 / 細胞質ダイニン / シヌクレイン / 神経細胞遊走障害 / 蛍光分子イメージング / クラスIIIβ-チューブリン / α-シヌクレイン / 細胞内ロジスティクス / 微小管モータータンパク質 / カルパイン阻害薬 / 神経細胞移動障害 / mNUDC / クラスIIIベータ－チューブリン

研究成果の概要

滑脳症の責任遺伝子の多くが微小管関連因子に分類されることから、微小管上での細胞内輸送を指標に疾患発症に至る分子メカニズムの解明を試みた。まずは、LIS1-細胞質ダイニンと順行性輸送複合体を形成する微小管フラグメント(tMT)との結合因子としてアルファ-シヌクレインを同定し、①LIS1含む輸送複合体と挙動を共にしていること、②tMTの重合/脱重合を制御していること、③この細胞内輸送制御がレビー小体（パーキンソン病、認知症で見られる封入体）形成に関与していることを明らかにした。本研究成果は、これらの神経変性疾患発症に至る共通の分子基盤としての細胞内輸送の重要性を大いに支持するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Alpha-synuclein binds unconventional microtubules that have a unique function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiori Toba, Mingyue Jin, Masami Yamada, Kanako Kumamoto, Sakiko Matsumoto, Takuo Yasunaga, Yuko Fukunaga, Atsuo Miyazawa, Sakiko Fujita, Kyoko Itoh, Shinji Fushiki, Kojima Hiroaki, Hideki Wanibuchi, Yoshiyuki Arai, Takeharu Nagai, Shinji Hirotsune
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 1-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 先天性神経疾患に対する新しい治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 雑誌名: ブレインサイエンス・レビュ－ 巻: 2017 ページ: 283-304
• [雑誌論文] LIS1 の微小管モーター制御と滑脳症発症機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 雑誌名: 月刊「化学工業」 巻: 66 ページ: 44-50
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LIS1 の微小管モーター制御と滑脳症発症機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳、永井健治、新井由之、金明月、広常真治
  • 雑誌名: 物質・デバイス領域共同研究拠点 研究成果報告集 巻: 2014334 ページ: 1-2
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Arl3 and LC8 regulate dissociation of dynactin from dynein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jin M, Yamada M, Arai Y, Nagai T, Hirotsune S.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 5 号: 1 ページ: 5295-5295
  • DOI: 10.1038/ncomms6295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular logistics regulated by LIS1 and lissencephaly. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masami Yamada
  • 雑誌名: The NOVARTIS Foundation (Japan) for the Promotion of Science, Annual Report 巻: 26 ページ: 52-55
• [学会発表] Intracellular logistics of LIS1, cytoplasmic dynein, and unconventional microtubules. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masami Yamada
  • 学会等名: 2017 ASCB (American Society of Cell Biology) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Intracellular logistics of LIS1 and cytoplasmic dynein and lissencephaly. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masami Yamada
  • 学会等名: 2017 EMBO/EMBL Symposium (Seeing is Believing),
  • 国際学会
• [学会発表] Intracellular logistics of LIS1 and cytoplasmic dynein in lissencephaly. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masami Yamada
  • 学会等名: ２０１６ ASCB (American Society of Cell Biology) Annual Meeting
  • 発表場所: Moscone Center (San Francisco, CA, USA)
  • 年月日: 2016-12-06
  • 国際学会
• [学会発表] インビトロ神経細胞遊走活性を指標とした新規創薬探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 学会等名: ライフサイエンス ワールド２０１６ 第１３回アカデミックフォーラム
  • 発表場所: 東京ビッグサイト（東京）
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] LIS1の微小管モーター制御と滑脳症発症機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-11
• [学会発表] インビトロ神経細胞遊走活性を指標とした新規創薬探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 学会等名: 「メディカルジャパン2016」セミナー関西広域連合（研究成果発表会）
  • 発表場所: インテックス大阪センタービル（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-02-24
  • 招待講演
• [学会発表] インビトロ神経細胞遊走活性を指標とした新規創薬探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 学会等名: DSANJ疾患別商談会
  • 発表場所: 大阪産業創造館（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-01-29
• [学会発表] インビトロ神経細胞遊走活性を指標とした新規創薬探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 学会等名: 第35回バイオ技術シーズ公開会
  • 発表場所: 大阪科学技術センター（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2015-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] Arl3およびLC8による細胞質ダイニン-ダイナクチン輸送複合体からのCargo荷下しの分子制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会・第88回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] インビトロ神経細胞遊走活性を指標とした新規創薬探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 学会等名: イノベーション・ジャパン2015-大学見本市
  • 発表場所: 東京ビッグサイト（東京都江東区）
  • 年月日: 2015-08-27
• [学会発表] A regulatory mechanism of cargo unloading: Arl3 and LC8 coordinately induce dissociation of the dynein-dynactin. (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 学会等名: 第67回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都江戸川区）
  • 年月日: 2015-07-02
• [学会発表] LIS1-細胞質ダイニンの分子ダイナミクスと滑脳症発症機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 学会等名: 第5回物質・デバイス領域共同研究拠点活動報告会
  • 発表場所: 九州大学伊都キャンパスカーボン・ニュートラルエネルギー国際研究所（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2015-04-20
  • 招待講演
• [学会発表] インビトロ神経細胞遊走活性を指標とした新規創薬探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 学会等名: 科学技術振興機構(JST)・新技術説明会
  • 発表場所: 科学技術振興機構(JST)東京本部別館（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2014-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] 滑脳症発症に於けるLIS1-細胞質ダイニンの細胞内物流の役割 Intracellular logistics of LIS1-dynein in lissencephaly. (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 学会等名: 第87回日本生化学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府・京都市左京区）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Synucleins are essential for the creation of transportable microtubules, which is required for anterograde transport of cytoplasmic dynein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiori Toba, Kotaro Koyasako, Masami Yamada, Takuo Yasunaga, Hiroaki Kojima, Hideki Wanibuchi, Shinji Hirotsune
  • 学会等名: 第52回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市)
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 滑脳症発症機構に於ける細胞内物流の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田雅巳
  • 学会等名: 第66回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂・東大寺総合文化センター（奈良県・奈良市）
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [備考] 福井大学学術研究院医学系部門・医学科領域・生命情報医科学講座・分子生体情報学分野ホームページ
  • URL: https://www.seika2.med.lab.u-fukui.ac.jp
• [備考] 大阪市立大学大学院医学研究科・細胞機能制御学研究室
  • URL: http://www.med.osaka-cu.ac.jp/biochem2/
• [産業財産権] 神経細胞の遊走障害を伴う疾患の判定方法 (2016)
  • 発明者名: 山田雅巳
  • 権利者名: 大阪市立大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-01-19