肺腺癌の上皮間葉転換におけるエピジェネティックス異常とリプログラミング機構の解析

• 研究課題/領域番号: 26293080
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 仁木 利郎 自治医科大学, 医学部, 教授 (90198424)
• 研究分担者: 佐久間 裕司 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (10364514) ; 吉本 多一郎 自治医科大学, 医学部, 講師 (20634166) ; 松原 大祐 自治医科大学, 医学部, 准教授 (80415554)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 15,990千円 (直接経費: 12,300千円、間接経費: 3,690千円); 2017年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2016年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
• キーワード: 肺腺癌 / 上皮間葉転換 / エピジェネティックス / 分化形質 / メチル化 / 肺癌 / エピジェネティクス

研究成果の概要

肺分化のマスター遺伝子TTF-1 (thyroid-specific transcription factor-1)陰性の肺腺癌（肺腺癌全体の20-30％を占める）では、肺本来の分化形質の発現が低下した粘液腺癌や充実性の低分化腺癌の形態を示すことが多く、また治療標的となるドライバー変異が見つかる頻度が低い。本研究では、このような肺腺癌にみられる分化異常が、１）ヒストン修飾因子の発現異常、２）クロマチンリモデリング因子BRM, BRG1の発現低下・喪失、３）TTF-1遺伝子自体の変異あるいはDNAのメチル化による失活など、さまざまなエピジェネティックス異常により誘導される可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ゲノム解析の進歩にも拘わらず、肺腺癌の20-30％では、治療標的となるドライバー変異がいまだ見出せていない。本研究によってもたらされた知見により、このような一群の肺腺癌におけるエピジェネティックス異常の重要性が認識され、今後の診断・治療開発に向けた研究が促進されることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Survivin knockdown induces senescence in TTF-1-expressing, KRAS-mutant lung adenocarcinomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sumi T, Hirai S, Yamaguchi M, Tanaka Y, Tada M, Yamada G, Hasegawa T, Miyagi Y, Niki T, Watanabe A, Takahashi H, Sakuma Y.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 52 ページ: 33-46
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4365
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trametinib downregulates survivin expression in RB1-positive KRAS-mutant lung adenocarcinoma cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sumi T, Hirai S, Yamaguchi M, Tanaka Y, Tada M, Niki T, Takahashi H, Sakuma Y.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 501 号: 1 ページ: 253-258
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.04.230
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblastic foci, covered with alveolar epithelia exhibiting epithelial-mesenchymal transition, destroy alveolar septa by disrupting blood flow in idiopathic pulmonary fibrosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Hirai S, Tanaka Y, Sumi T, Miyajima M, Mishina T, Yamada G, Otsuka M, Hasegawa T, Kojima T, Niki T, Watanabe A, Takahashi H, Sakuma Y.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 97 ページ: 232-242
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of highly metastatic KRAS mutant lung cancer cell sublines in long-term three-dimensional low attachment cultures. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakano T, Kanai Y, Amano Y, Yoshimoto T, Matsubara D, Shibano T, Tamura T, Oguni S, Katashiba S, Ito T, Murakami Y, Fukayama M, Murakami T, Endo S, Niki T.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 12 号: 8 ページ: e0181342-e0181342
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0181342
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inactivating mutations and hypermethylation of the NKX2-1/TTF-1 gene in non-terminal respiratory unit-type lung adenocarcinomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsubara D, Soda M, Yoshimoto T, Amano Y, Sakuma Y, Yamato A, Ueno T, Kojima S, Shibano T, Hosono Y, Kawazu M, Yamashita Y, Endo S, Hagiwara K, Fukayama M,Takahashi T, Mano H, Niki T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108 号: 9 ページ: 1888-1896
  • DOI: 10.1111/cas.13313
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of YAP1 defines neuroendocrine differentiation of lung tumors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Matsubara D, Tanaka I, Makiya K, Tanei ZI, Kumagai Y, Shiu SJ, Nakaoka HJ, Ishikawa S, Isagawa T, Morikawa T, Shinozaki-Ushiku A, Goto Y, Nakano T, Tsuchiya T, Tsubochi H, Komura D, Aburatani H, Dobashi Y, Nakajima J, Endo S, Fukayama M, Sekido Y, Niki T, Murakami Y.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 107 号: 10 ページ: 1527-1538
  • DOI: 10.1111/cas.13013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 promotes survival in EGFR-mutant lung adenocarcinoma cells with an epithelial-mesenchymal transition phenotype. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakuma Y, Nishikiori H, Hirai S, Yamaguchi M, Yamada G, Watanabe A, Hasegawa T, Kojima T, Niki T, Takahashi H.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 96 号: 4 ページ: 391-398
  • DOI: 10.1038/labinvest.2015.155
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Frequent loss of the expression of multiple subunits of the SWI/SNF complex in large cell carcinoma and pleomorphic carcinoma of the lung. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto T, Matsubara D, Nakano T, Tamura T, Endo S, Sugiyama Y, Niki T.
  • 雑誌名: Pathology international 巻: 35 号: 11 ページ: 595-602
  • DOI: 10.1111/pin.12350
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The role of HGF/MET and FGF/FGFR in fibroblast-derived growth stimulation and lapatinib-resistance of esophageal squamous cell carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Shin Saito, Kazue Morishima, Takashi Ui, Hiroko Hoshino, Daisuke Matsubara, Shumpei Ishikawa, Hiroyuki Aburatani, Masashi Fukayama, Yoshinori Hosoya, Naohiro Sato, Alan K Lefor, Yoshikazu Yasuda and Toshiro Niki
  • 雑誌名: BMC cancer 巻: 15 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1186/s12885-015-1065-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The HSP90 inhibitor 17-N-allylamino-17-demethoxy geldanamycin (17-AAG) synergizes with cisplatin and induces apoptosis in cisplatin-resistant esophageal squamous cell carcinoma cell lines via the Akt/XIAP pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ui T, Morishima K, Saito S, Sakuma Y, Fujii H, Hosoya Y, Ishikawa S, Aburatani H, Fukayama M, Niki T, Yasuda Y.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 31(2) 号: 2 ページ: 619-24
  • DOI: 10.3892/or.2013.2899
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of PRMT5 in lung adenocarcinoma and its significance in epithelial-mesenchymal transition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ibrahim R, Matsubara D, Osman W, Morikawa T, Goto A, Morita S, Ishikawa S, Aburatani H, Takai D, Nakajima J, Fukayama M, Niki T, Murakami Y
  • 雑誌名: Hum Pathol. 巻: 45 号: 7 ページ: 1397-405
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2014.02.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stromal fibroblasts are predictors of disease-related mortality in esophageal squamous cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Morishima K, Ui T, Matsubara D, Tamura T, Oguni S, Hosoya Y, Sata N, Lefor AT, Yasuda Y, Niki T.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 32 号: 1 ページ: 348-354
  • DOI: 10.3892/or.2014.3216
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistochemical analysis of the expression of E-cadherin and ZEB1 in non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsubara D, Kishaba Y, Yoshimoto T, Sakuma Y, Sakatani T, Tamura T, Endo S, Sugiyama Y, Murakami Y, Niki T
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 64 号: 11 ページ: 560-568
  • DOI: 10.1111/pin.12214
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Reciprocal expressions of TFF-1 and TTF-1 in lung adenocarcinomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsubara D, Soda M, Yoshimoto T, Amano Y, Kihara A, Sakuma Y, Endo S, Hagiwara K, Fukayama M, Mano H, Niki T.
  • 学会等名: Annual Meeting of American Association for Cancer Research
• [学会発表] Long-term, 3-dimensional spheroid culture: a putative model to study evolution of detached cancer cells in tumor metastasis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shibano T, nakano T, Kanai Y, Yoshimoto T, Amano Y, Matsubara D, Murakami T, Endo S, Niki T.
  • 学会等名: 17th Biennial Congress of Metastatic Research Society
• [学会発表] MUC21 is a candidate key molecule involved in the incohesive growth pattern of lung adenocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto T, Matsubara D, Soda M, Amano Y, Kihara A, Nakano T, Shibano T, Endo S, Hagiwara K, Denda-Nagai K, Irimura T, Mano H, Niki T.
  • 学会等名: 6th JCA-AACR Special Joint Conference
• [学会発表] 3D Low-Attachment Culture: A Putative Model for STAS And "Floating" Cancer Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakano T, Yoshimoto T, Kanai Y, Shibano T, Matsubara D, Endo S, Niki T.
  • 学会等名: 18th World Conference of Lung Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] Mutation of SWI/SNF Complex Genes Is Frequent in Poorly Differentiated, Mesenchymal-Like Lung Cancer without Major Driver Mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto T, Matsubara D, Niki T.
  • 学会等名: 18th World Conference of Lung Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of Highly Metastatic Lung Cancer Cell Sublines in Long-term Three-dimensional Low Attachment Cultures. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakano T, Kanai Y, Amano Y, Yoshimoto T, Matsubara D, Shibano T, Endo S, Niki T.
  • 学会等名: 18th World Conference of Lung Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] 系統的肺腺癌ゼノグラフトを用いた癌間質相互作用の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉本多一郎, 松原大祐, 河村大輔, 石川俊平, 仁木利郎
  • 学会等名: 第５７回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県、福岡市）
  • 年月日: 2016-12-19
• [学会発表] 高橋 真依, 仁木 利郎, 松原 大祐, 吉本 多一郎 (2016)
  • 著者名/発表者名: SWI/SNFのコアサブユニットBRMによる肺癌細胞の分化形質の制御とその分子機構
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 病理組織学的アプローチによるNon-TRUタイプ肺腺癌のNKX2-1遺伝子変異の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松原 大祐、曽田 学, 吉本 多一郎, 天野 雄介, 上野 敏秀, 小島 進也, 間野 博行, 仁木 利郎
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 肺癌の上皮間葉転換におけるクロマチンリンモデリング因子異常の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉本多一郎、松原大祐、福嶋敬宜、仁木利郎
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県、仙台市）
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] 肺癌におけるYAP1 欠如と神経内分泌分化について． (2015)
  • 著者名/発表者名: 松原大祐，伊東剛，田中一大，石川俊平，後藤悌，中野智之，土橋洋，中島淳，遠藤俊輔，深山正久，関戸好孝，仁木利郎，村上善則．
  • 学会等名: 第74回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Altered expressions of multiple subunits of the switch/sucrose non-fermenting (SWI/SNF) complex in Non-small cell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto T, Matsubara D, Niki T.
  • 学会等名: AACR special meeting
  • 発表場所: Atlanta
  • 年月日: 2015-09-24
  • 国際学会
• [学会発表] Expression of PRMT5 in lung adenocarcinoma and its significance in epithelial-mesenchymal transition. (2014)
  • 著者名/発表者名: ２４．Matsubara D, Ibrahim R, Osman W, Goto A, Morikawa T, Morita S, Ishikawa S, Aburatani H, Fukayama M, Niki T, Murakami Y.
  • 学会等名: Annual Meeting of American Association for Cancer Research
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [学会発表] The HSP90 inhibitor 17-AAG improves chemoresistance of cisplatin-resistant esophageal squamous cell carcinoma cell lines. (2014)
  • 著者名/発表者名: ２５．Ui T, Morishima K, Saito S, Sakuma Y, Fujii H, Hosoya Y, Yasuda Y, Niki T.
  • 学会等名: Annual Meeting of American Association for Cancer Research
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [備考] 自治医科大学病理学講座統合病理学部門ホームページ
  • URL: https://www.jichi.ac.jp/pathol/index.html
• [備考] 自治医科大学統合病理学部門ホームページ
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/pathol/
• [備考] 自治医科大学病理学講座統合病理学部門ホームページ
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/pathol/