全身性エリトマトーデス発症におけるArl8bの役割

• 研究課題/領域番号: 26293083
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 齋藤 伸一郎 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (90361625)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円); 2016年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2015年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / Arl8b / 自己免疫疾患 / 形質細胞様樹状細胞 / Toll-like Receptor 7 / 低分子量G蛋白質 / SLEモデルマウス / 1型インターフェロン / 制御性T細胞 / 全身性エリトマトーデス / Toll-like receptor 7 / 低分子量Gタンパク質 / MRL-lpr / TLR7 / small G protein / 樹状細胞

研究成果の概要

低分子量G蛋白質Arl8bがウイルスや細菌のRNA成分を認識するToll-like Receptor 7(TLR7)と会合し、TLR7の機能を制御していることを明らかにした。そして全身性エリテマトーデス(SLE)のマウスモデルBXSB.Yaa、MRL/lprとTMPD投与によるSLEの発症においてArl8bの重要な役割を明らかにした。これはArl8bが形質細胞様樹状細胞(pDC)においてTLR７依存的に産生されるtype 1 Interferonの産生に関わることと関係がある。さらにMRL/lprマウスにおいてはArl8bが制御性T細胞を調節してSLEの発症に関わっていることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanisms controlling nucleic acid-sensing Toll-like receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kensuke、Shibata Takuma、Ohto Umeharu、Shimizu Toshiyuki、Saitoh Shin-Ichiroh、Fukui Ryutaro、Murakami Yusuke
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 30 号: 2 ページ: 43-51
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epithelial membrane protein 3 (Emp3) downregulates induction and function of cytotoxic T lymphocytes by macrophages via TNF-α production (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusumoto Yutaka、Okuyama Hiromi、Shibata Takuma、Konno Kazunori、Takemoto Yusuke、Maekawa Daisuke、Kononaga Tomoyuki、Ishii Takashi、Akashi-Takamura Sachiko、Saitoh Shin-ichiroh、Ikebuchi Ryoyo、Moriya Taiki、Ueda Mizuki、Miyake Kensuke、Ono Shiro、Tomura Michio
  • 雑誌名: Cellular Immunology 巻: 324 ページ: 33-41
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2017.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TLR7 mediated viral recognition results in focal type I interferon secretion by dendritic cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Saitoh SI, Abe F, Kanno A, Tanimura N, Mori Saitoh Y, Fukui R, Shibata T, Sato K, Ichinohe T, Hayashi M, Kubota K, Kozuka-Hata H, Oyama M, Kikko Y, Katada T, Kontani K and Miyake K
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 1592-1592
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01687-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The protective effect of the anti-Toll-like receptor 9 antibody against acute cytokine storm caused by immunostimulatory DNA (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Fukui R, Motoi Y, Shibata T, Saitoh SI, Sato R, Miyake K.
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 7 号: 1 ページ: 44042-44054
  • DOI: 10.1038/srep44042
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Core fucose is critical for CD14-dependent Toll-like receptor 4 signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: 4.Iijima J, Kobayashi S, Kitazume S*, Kizuka Y, Fujinawa R, Korekane H, Shibata T, Saitoh S, Akashi-Takamura S, Miyake K, Miyoshi E, and Taniguch N
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 2017 号: 11 ページ: 1006-1015
  • DOI: 10.1093/glycob/cwx075
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arl8b is required for lysosomal degradation of maternal proteins in the visceral yolk sac endoderm of mouse embryos (2017)
  • 著者名/発表者名: Oka M, Hashimoto K, Yamaguchi Y, Saitoh SI, Sugiura Y, Motoi Y, Honda K, Kikko Y, Ohata S, Suematsu M, Miura M, Miyake K, Katada T and Kontani K
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 130 号: 20 ページ: 3568-3577
  • DOI: 10.1242/jcs.200519
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endoplasmic Protein Nogo-B (RTN4-B) Interacts with GRAMD4 and Regulates TLR9-Mediated Innate Immune Responses. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Endo S, Inui M, Saitoh S, Miyake K, Takai T.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 194 号: 11 ページ: 5426-5436
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of the Cleaved N-Terminal TLR3 Fragment and Cell Surface TLR3 in Double-Strand RNA Sensing (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Fukui R, Motoi Y, Kanno A, Shibata T, Tanimura N, Saitoh S, Miyake K
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 193 号: 10 ページ: 5208-5217
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400386
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mucolipin 1 positively regulates TLR7 responses in dendritic cells by facilitating RNA transportation to lysosomes (2015)
  • 著者名/発表者名: Li X, Saitoh S, Shibata T, Tanimura N, Fukui R, Miyake K.
  • 雑誌名: International immunology 巻: 27 号: 2 ページ: 83-94
  • DOI: 10.1093/intimm/dxu086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNase II-dependent DNA digestion is required for DNA sensing by TLR9 (2015)
  • 著者名/発表者名: Chan MP, Onji M, Fukui R, Kawane K, Shibata T, Saitoh SI, Ohto U, Shimizu T, Barber GN, *Miyake K
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 5853-5853
  • DOI: 10.1038/ncomms6853
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeting cell surface TLR7 for therapeutic intervention in autoimmune diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Tanimura N, Ishizaki M, Ohko K, Motoi Y, Onji M, Fukui R, Shimozato T, Yamamoto K, Shibata T, Sano S, Sugahara-Tobinai A, Takai T, Ohto U, Shimizu T, Saitoh S, Miyake K.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 6119-6119
  • DOI: 10.1038/ncomms7119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The attenuated inflammation of MPL is due to the lack of CD14-dependent tight dimerization of TLR4/MD2 complex at the plasma membrane (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanimura N, Saitoh S, Ohto U, Akashi-Takamura A, Fujimoto Y, Fukase K, Shimizu T, Miyake K
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 26 号: 6 ページ: 307-314
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt071
  • 査読あり
• [学会発表] Arl8bは全身性エリテマトーデスモデルマウスBXSB.Yaaの病気の発症に関わっている. (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 伸一郎
  • 学会等名: 第23回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
• [学会発表] ADP-ribosylation factor-like 8b is required for the pathogenesis of mouse models of Systemic Lupus Erythematosus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shin-Ichiroh Saitoh, Yoshiko Mori Saitoh, Katsuaki Sato, Kenji Kontani, and Kensuke Miyake
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Metabolic permission for IFNa induction is connected by Toll-like Receptor 7 trafficking (2016)
  • 著者名/発表者名: Shin-Ichiroh Saitoh
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-12-05
  • 招待講演
• [学会発表] Toll-like receptor 7の移動は代謝センサーmTorC1による1型インターフェロン産生の制御と結びついている (2016)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 伸一郎
  • 学会等名: 日本エンドトキシン・自然免疫研究会
  • 発表場所: 鹿児島大学 郡元キャンパス
  • 年月日: 2016-12-02
• [図書] Toll-like Receptor 7が1型インターフェロンを産生するにはLFA-1が重要な役割を果たしている (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 伸一郎
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 日本エンドトキシン・自然免疫研究会
• [備考] 東京大学医科学研究所 感染遺伝学
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/kanseniden/
• [備考] 東京大学医科学研究所Annual report
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/about/publication/annualreport/
• [備考] 東京大学医科学研究所 感染遺伝学ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/kanseniden/index.html
• [備考] 東京大学医科学研究所感染遺伝学分野
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/kanseniden/
• [備考] 東京大学医科学研究所Annual Report
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/about/publication/annualreport/