次世代遺伝子改変技術を応用した炎症性腸疾患におけるR2・R3の機能連関の解明

• 研究課題/領域番号: 26293085
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 桜井 敬之 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (80317825)
• 研究分担者: 新藤 隆行 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (90345215)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 15,990千円 (直接経費: 12,300千円、間接経費: 3,690千円); 2016年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2014年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
• キーワード: アドレノメデュリン / RAMP / 炎症性腸疾患 / ゲノム編集 / 発生工学 / 遺伝子改変動物 / 疾患モデル / 次世代型遺伝子改変 / Ramp / 受容体修飾因子 / 疾患モデル動物 / CRISPR/Cas9

研究成果の概要

大腸におけるRamp3(R3)機能とR2・R3相互機能連関を、一連のR3解析用遺伝子改変マウス{R3 (-/-)、R3全身過発現（R3Tｇ）、R2(+/-)および、研究代表者が本研究で独自開発した多遺伝子同時改変マウス作製法で産出の３遺伝子変異系統}のDSS大腸炎モデルにより検討した。 その結果、R2およびR3ともに腸炎の病態に関与することが明らかとなり、さらに本来、R2は腸炎に抑制的に、R3は増強的にとそれぞれが異なる役割を担っていることが示唆された。Rampサブタイプは抗炎症の新規ターゲットになる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Adrenomedullin Suppresses Vascular Endothelial Growth Factor-Induced Vascular Hyperpermeability and Inflammation in Retinopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Hirabayasi K, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Liu T, Xian X, Zhai L, Dai K, Tanimura K, Liu T, Cui N, Yamauchi A, Murata T, Shindo T
  • 雑誌名: American journal of Pathology 巻: 187(5) 号: 5 ページ: 999-1015
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.01.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vasoprotective activities of the adrenomedullin-RAMP2 system in endothelial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Xian X, Tanaka M, et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 158 号: 5 ページ: 1359-1372
  • DOI: 10.1210/en.2016-1531
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Endogenous calcitonin gene-related peptide regulates lipid metabolism and energy homeostasis in male mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Liu T, Tanaka M, et al.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 158 号: 5 ページ: 1194-1206
  • DOI: 10.1210/en.2016-1510
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fluorescent protein tagging of endogenous protein in brain neurons using CRISPR/Cas9-mediated knock-in and in utero electroporation techniques. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uemura T, Mori T, Kurihara T, Kawase S, Koike R, Satoga M, Cao X, Li X, Yanagawa T, Sakurai T, Shindo T, Tabuchi K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 35861-35861
  • DOI: 10.1038/srep35861
  • NAID: 120007100133
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A non-inheritable maternal Cas9-based multiple-gene editing system in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Kamiyoshi A, Kawate H, Mori C, Watanabe S, Tanaka M, Uetake R, Sato M, Shindo T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 20011-20011
  • DOI: 10.1038/srep20011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rac1-Mediated Activation of Mineralocorticoid Receptor in Pressure Overload-Induced Cardiac Injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Ayuzawa, Miki Nagase, Kohei Ueda, Mitsuhiro Nishimoto, Wakako Kawarazaki, Takeshi Marumo, Atsu Aiba, Takayuki Sakurai, Takayuki Shindo, Toshiro Fujita
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 67 号: 1 ページ: 99-106
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.115.06054
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] アドレノメデュリン-RAMP2シグナル (2016)
  • 著者名/発表者名: 新藤隆行、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、田中愛、劉甜、小山晃英
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 35 ページ: 33-38
• [雑誌論文] Generation of α-1,3-galactosyltransferase-deficient porcine embryonic fibroblasts by CRISPR/Cas9-mediated knock-in of a small mutated sequence and a targeted toxin-based selection system. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kagoshima A, Saitoh I, Inada E, Miyoshi K, Ohtsuka M, Nakamura S, Sakurai T, Watanabe S
  • 雑誌名: Domestic Animal Reproduction 巻: 50 号: 5 ページ: 872-880
  • DOI: 10.1111/rda.12565
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Direct injection of CRISPR/Cas9-related mRNA into cytoplasm of parthenogenetically activated porcine oocytes causes frequent mosaicism for indel mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Koriyama M, Watanabe S, Ohtsuka M, Sakurai T, Inada E, Saitoh I, Nakamura S, Miyoshi K
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences, 巻: 16 号: 8 ページ: 17838-17856
  • DOI: 10.3390/ijms160817838
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A combination of targeted toxin technology and the piggyBac-mediated gene transfer system enables efficient isolation of stable transfectants in nonhuman mammalian cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Inada E, Saitoh I, Matsumoto Y, Ohtsuka M, Miura H, Nakamura S, Sakurai T, Watanabe S
  • 雑誌名: Biotechnolgy Journal 巻: 10 号: 1 ページ: 143-153
  • DOI: 10.1002/biot.201400283
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin-RAMP2 System in Vascular Endothelial Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Koyama T, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Shindo T.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 22 号: 7 ページ: 647-653
  • DOI: 10.5551/jat.29967
  • NAID: 130005089126
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] アドレノメデュリン-RAMP2系の病態生理学的意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 新藤優佳、桜井敬之、神吉昭子、河手久香、小山晃英、吉沢隆浩、新藤隆行
  • 雑誌名: お茶の水医学雑誌 巻: 63 ページ: 331-338
• [雑誌論文] A single blastocyst assay optimized for detecting CRISPR/Cas9 system-induced indel mutations in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Watanabe S, Kamiyoshi A, Sato M, Shindo T
  • 雑誌名: BMC Biotechnology 巻: 14 号: 1 ページ: 69-69
  • DOI: 10.1186/1472-6750-14-69
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The combinational use of CRISPR/Cas9-based gene editing and targeted toxin technology enables efficient biallelic knockout of theα-1,3-galactosyltransferase gene in porcine embryonic fibroblasts (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Miyoshi K, Nagao Y, Nishi Y, Ohtsuka M, Nakamura S, Sakurai T, Watanabe S
  • 雑誌名: Xenotransplantation 巻: 21 FEB( Article first published online) 号: 3 ページ: 291-300
  • DOI: 10.1111/xen.12089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 低酸素および炎症惹起性眼内血管新生病において、アドレノメデュリン-RAMP2 系は相反する意義を有する (2016)
  • 著者名/発表者名: 今井章、平林一貴、家里康弘、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手 久香、田中愛、村田敏規、 新藤隆行
  • 学会等名: 第20回日本心血管内分泌代謝学会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター(大阪府大阪市)
  • 年月日: 2016-12-16
• [学会発表] マウスすい臓内へのpiggyBac系を介した直接生体内遺伝子導入は外来遺伝子の長期発現を 可能とする (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 正宏、稲田 絵美、齋藤 一誠、三浦 浩美、大塚 正人、中村 伸 吾、桜井 敬之、渡部 聡
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] piggyBacベクターシステムとin vivo gene transferを用いた新たな肝細胞株樹立の試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡部 聡、中村 伸吾、桜井 敬之、大塚 正人、佐藤 正宏
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Cas9 発現マウス樹立と、その母性 Cas9 活用による多遺伝子同時編集マウス作製の試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 桜井 敬之
  • 学会等名: 39回日本分子生物学会 ランチョンセミナー
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] A multiple-gene modified mouse production by using maternal Cas9 in the zygotes prepared from transgenic mice systemically expressing Cas9 (2016)
  • 著者名/発表者名: 桜井敬之,神吉昭子,河手久香、森智恵、渡部聡、佐藤正宏、新藤隆 行
  • 学会等名: 第1回日本ゲノム編集学会
  • 発表場所: 広島国際会議場(広島県広島市)
  • 年月日: 2016-09-06
• [学会発表] 急性および慢性脳虚血におけるカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)の病態生理学的意 義 (2016)
  • 著者名/発表者名: テキ留玉、五十嵐恭子、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、山内 啓弘、田中愛、劉甜、 羨鮮、今井章、平林一貴、載昆、崔南奇、劉 騰、谷村圭哉、新藤隆行
  • 学会等名: 第 34 回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 久山温泉ホテル夢家(福岡県久山町)
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] アドレノメデュリン-RAMP2システムは褐色脂肪細胞の細胞分化とエネルギー代謝を制御す (2016)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、劉甜、羨鮮、今 井章、Liuyu Zhai、平林一貴、大和慎治、載昆、崔南奇、劉騰、五十 嵐恭子、山内啓弘、新藤隆行
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都府京都市)
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)は、白色脂肪組織の脂肪分解を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 劉甜、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、田中愛、羨鮮、今 井章、 テキ留玉、平林一貴、 大和慎治、載昆、崔南奇、劉騰、五十嵐恭 子、山内啓弘、新藤隆行
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会
  • 発表場所: 京都国際会館(京都府京都市)
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] アドレノメデュリン-RAMP2システムは、褐色脂肪細胞の細胞分化とエネルギー代謝を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、劉甜、羨鮮、今井章、テキ留玉、平林一貴、大和慎治、戴昆、 崔南奇、劉騰、五十嵐恭子、山内啓弘、新藤隆行
  • 学会等名: 第45回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 阿波観光ホテル (徳島)
  • 年月日: 2016-02-05
• [学会発表] アドレノメデュリン-RAMP2システムは、白色および褐色脂肪の脂質代謝と分化を制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、田中愛、劉甜、羨鮮、今井章、テキ留玉、平林一貴、大和慎治、新藤隆行
  • 学会等名: 第19回日本心血管内分泌代謝学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場 (神戸)
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] zygote injectionに依らない生殖細胞、胚を標的とした遺伝子導入によるCRISPR/Cas9 genome editingの可能性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 正宏、大塚正人、中村 伸吾、桜井 敬之、稲田 絵美、齋藤 一誠、渡部 聡
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド (神戸）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] アドレノメデュリン-RAMP2システムによる白色脂肪と褐色脂肪の脂質代謝と分化制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、河手久香、新藤優佳、山内啓弘、五十嵐恭子、田中愛、劉甜、羨鮮、今井章、Liuyu Zhai、平林一貴、大和慎治、新藤隆行
  • 学会等名: 第３６回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 (愛知)
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] Adrenomedullin reduces VEGF-induced retinal vascular hyperpermeability (2015)
  • 著者名/発表者名: Akira Imai, Yuichi Toriyama, Yasuhiro Isesato, Takayuki Sakurai, Akiko Kamiyoshi, Yuka Ichikawa-Shindo, Hisaka Kawate, Takayuki Shindo, Toshinori Murata
  • 学会等名: ARVO 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: Colorado Convention Center (Colorado, USA)
  • 年月日: 2015-05-03
  • 国際学会
• [学会発表] Pathophysiological Function of Endogenous Calcitonin Gene-related Peptide in Ocular Vascular Diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Toriyama, Yasuhiro Isesato, Akira Imai, Takayuki Sakurai, Akiko Kamiyoshi, Yuka Ichikawa-Shindo, Hisaka Kawate, Akihiro Yamauchi, Kyoko Igarashi, Megumu Tanaka, Tian Liu, Xian Xian, Liuyu Zhai, Shinji Owa, Toshinori Murata, Takayuki Shindo
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場 (大阪)
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] アドレノメデュリン-RAMP2システムによる白色脂肪と褐色脂肪の脂質、エネルギー代謝制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、山内啓弘、五十嵐恭子、鳥山佑一、田中愛、劉甜、羨鮮、今井章、Liuyu Zhai、大和慎治、新藤隆行
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会
  • 発表場所: ホテルニューオオタニ東京 (東京)
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] 網膜血管透過性亢進に対するアドレノメデュリンの抑制作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 今井章、鳥山佑一、家里康弘、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、新藤隆行、村田敏規
  • 学会等名: 第１１９回日本眼科学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌 (北海道)
  • 年月日: 2015-04-16
• [学会発表] アドレノメデュリン-RAMP2システムは、白色脂肪―褐色脂肪間の脂質、エネルギー代謝を制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、山内啓弘、五十嵐恭子、鳥山佑一、田中愛、劉甜、羨鮮、今井章、テキ留玉、大和慎治、新藤隆行
  • 学会等名: 第44回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 高松センタービル (香川)
  • 年月日: 2015-02-06 – 2015-02-07
• [学会発表] アドレノメデュリン-RAMP2システムは、白色脂肪―褐色脂肪間の脂質、エネルギー代謝バランスを制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、劉甜、羨鮮、今井章、テキ留玉、大和慎治、新藤隆行
  • 学会等名: 第18回日本心血管内分泌代謝学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (横浜)
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-22
• [学会発表] アドレノメデュリン-RAMP2システムによる白色脂肪と褐色脂肪組織における脂質代謝制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、山内啓弘、五十嵐恭子、鳥山佑一、田中愛、劉甜、羨鮮、今井章、テキ留玉、大和慎治、新藤隆行
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: シーガイアコンベンションセンター (宮崎)
  • 年月日: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [学会発表] アドレノメデュリン-RAMP2システムによる脂質、エネルギー代謝調節 (2014)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、河手久香、新藤優佳、植竹龍一、山内啓弘、五十嵐恭子、鳥山佑一、田中愛、劉甜、羨鮮、今井章、新藤隆行
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場 (福岡)
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] Adrenomedullin-RAMP2 system regulates lipid and energy metabolism in white and brown adipocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Uetake R, Yamauchi A, Igarashi K, Toriyama Y, Tanaka M, Imai A, Liu T, Xian X, Shindo T.
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: 京都国際会館 (京都)
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [備考] 信州大学大学院医学系研究科循環病態学教室
  • URL: http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/
• [備考] 信州大学大学院医学系博士課程 疾患予防医科学系専攻 循環病態学
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/graduate/medicine/doctoral/m-science/saisei.html
• [備考] 信州大学大学院医学系博士課程 疾患予防医科学系専攻 循環病態学
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/graduate/medicine/doctoral/m-science/saisei.html