疲弊T細胞再活性化機構を基盤とした新規BCGワクチンの開発

• 研究課題/領域番号: 26293098
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細菌学(含真菌学)
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 吉開 泰信 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (90158402)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,250千円 (直接経費: 12,500千円、間接経費: 3,750千円); 2016年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2015年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2014年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円)
• キーワード: 細菌学 / BCG / IL-21 / IL-7 / ワクチン / T細胞 / 感染症 / 細菌 / 免疫学 / 微生物

研究成果の概要

Mycobacterium bovis BCG感染においてIL-7はIL-17A産生γδT細胞との増殖と維持に、IL-21はエフェクターCD8+T細胞の増殖に働くことがわかった。結核菌由来の防御抗原であるAg85Bとこれらサイトカインの融合蛋白質を分泌するレコンビナント(r) BCGワクチンを作成して、免疫応答を解析した結果、rBCG-IL-7/Ag85BはIL-17A産生γδ型T細胞と抗原特異的CD4+Th1細胞を増加させた。rBCG-Ag85B-IL-21は抗原特異的エフェクターCD8+T細胞を増加させ、相対的に疲弊CD8+T細胞を減少させた。

研究成果

• [雑誌論文] Recombinant Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin expressing IL-7-Ag85B fusion protein enhances IL-17A-producing innate γδ T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hatanoa S., Tamura T. Umemura M., Matsuzaki G., Ohara N., and Yoshikai Y.
  • 雑誌名: Vaccine. 巻: 34 号: 22 ページ: 2490-2495
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2016.03.096
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] C-Type Lectin Receptor DCAR Recognizes Mycobacterial Phosphatidyl-Inositol Mannosides to Promote a Th1 Response during Infection (2016)
  • 著者名/発表者名: Toyonaga K, Torigoe S, Motomura Y, Kamichi T, Hayashi JM, Morita YS, Noguchi N, Chuma Y, Kiyohara H, Matsuo K, Tanaka H, Nakagawa Y, Sakuma T, Ohmuraya M, Yamamoto T, Umemura M, Matsuzaki G, Yoshikai Y, Yano I, Miyamoto T, Yamasaki S.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 45 号: 6 ページ: 1245-1257
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.10.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Two types of IL-17A-producing γδ T cells in protection against pulmonary infection with Klebsiella pneumoniae (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami T., Hatano S., Yamada H., Iwakura Y., Yoshikai Y.
  • 雑誌名: J. Infect.Dis. 巻: 214 号: 11 ページ: 1752-1761
  • DOI: 10.1093/infdis/jiw443
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IL-21 inhibits IL-17A-producing γδ T cell response after infection with Bacillus Calmette-Guerin via induction of apoptosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Huang Y., Matsumura Y., Hatano, S., Noguchi N., Murakamia, T., Iwakura Y., Sun X., Oharad N., Yoshikai Y.
  • 雑誌名: Innate Immun. 巻: 22 号: 8 ページ: 588-597
  • DOI: 10.1177/1753425916664125
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IL-21/IL-21R signaling suppresses intestinal inflammation induced by DSS through regulation of Th responses in lamina propria in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y. Jiang, X., Zhu, J., Yue, D., Zhang, X., Wang, X., You, Y., Wang, B., Xu, Y., Lu, C, Sun, X., Yoshikai Y.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 22 号: 1 ページ: 31881-31881
  • DOI: 10.1038/srep31881
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interleukin-21-signaling in B cells, but not in T cells, is indispensable for the development of collagen-induced arthritis in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakuraba K., Oyamada A., Fujimura K., Spolski R., Iwamoto Y., Leonard I.W., Yoshikai Y., Yamada H.
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therap. 巻: 17 号: 1 ページ: 188-188
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1086-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Equol inhibits prostate cancer growth via degradation of the androgen receptor by Skp2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Itsumi M, Shiota M, Takeuchi A, Kashiwagi E, Inokuchi J, Tatsugami K, Kajioka S, Uchiumi T, Naito S, Eto M, Yokomizo A.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: in press ページ: 327-331
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2016.03.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Antitumor activity of recombinant Bacille Calmette-Guerin secreting interleukin-15-Ag85B fusion protein against bladder cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A., , Eto M., Yamada H., Shita M., Tatsugami K., Kiyoshima K., Inokuchi J., Itsumi M., Takahashi R., Yokomizo A., Ohara N. Yoshikai Y.
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol. 巻: 16;35 ページ: 327-331
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recombinant Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin Expressing IL-7-Ag85B Fusion Protein Enhances IL-17A-producing Innate γδ T Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hatanoa S. , Tamurab, T. Umemura M., Matsuzaki G., Ohara N., and Yoshikai Y.
  • 雑誌名: Vaccine 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dermal Vγ4+ γδ T cells possess a migratory potency to the draining lymph nodes and modulate CD8+ T cell activity through TNF-α production. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo S., Egawa G., Tomura M., Sakai S., Tsuchiya S., Kitoh A., Honda T., Otsuka A., Nakajima S., Dainichi T., Tanizaki H., Mitsuyama M., Sugimoto Y., Kawai K., Yoshikai Y., Miyachi Y. and Kabashima K.
  • 雑誌名: J. Invest. Dermatology. 巻: 135 ページ: 1007-15
  • NAID: 120005621945
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An enhancer of the IL-7 receptor alpha-chain locus controls IL-7 receptor expression and maintenance of peripheral T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Abe, A., Tani-ichi, S., Shitara, S., Cui, G., Yamada, H., Miyachi, H., Kitano, S., Hara, T., Abe, R., Yoshikai, Y., and Ikuta, K.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 195 ページ: 3129-38
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-1 receptor antagonist-deficient mice develop autoimmune arthritis due to intrinsic activation of IL-17-producing CCR2+Vγ6+γδ T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akitsu, A., Ishigame, H., Kakuta, S., Chung SH, Ikeda, S., Shimizu, K., Kubo, S., Liu, Y., Umemura, M., Matsuzaki, G., Yoshikai, Y., Saijo, S., and Iwakura Y.
  • 雑誌名: Nature Communication 巻: 6 ページ: 7464-7464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A genome-wide analysis identifies a notch-RBP-Jκ-IL-7Rα axis that controls IL-17-producing γδ T cell homeostasis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Shibata K, Hatano S, Sato T, Ohkawa Y, Yamada H, Ikuta K, and Yoshikai Y.
  • 雑誌名: J.Immunol 巻: 194 ページ: 243-251
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tyk2-dependent bystander activation of conventional and non-conventional Th1 cell subsets contributes to innate host defense against Listeria monocytogenes infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashiguchi T., Oyamada A., Sakuraba K., Iwamoto Y., Yoshikai, Y. and Yamada H.
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 192 ページ: 4739-4747
  • 査読あり
• [雑誌論文] IFN-γ-producing and IL-17-producing γδ T cells differentiate at distinct developmental stages in murine fetal thymus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shibata K. , Yamada H., Nakamura M., Katsuragi Y., Kominami R. and Yoshikai Y.
  • 雑誌名: J.Immunol. 巻: 192 ページ: 2210-2218
  • 査読あり
• [学会発表] γδ型 T細胞-原始的T細胞として- (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉開泰信
  • 学会等名: 第90回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2017-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] A critical role of primitive γδ T cells developing (from DN2a stage) independently of Bcl11b in early host defense. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinya Hatano, Tesshin Murakami, Yumiko Matsumura, Hisakata Yamada, Yasunobu Yoshikai
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 宜野湾市
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] CD153-CD30 interaction is involved in immunosenescence of T cells and spontaneous germinal center reactions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuji Fukushima, Hisakata Yamada, Yasunobu Yoshikai, Nagahiro Minato, Masakazu Hattori
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 宜野湾市
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] In vivo blockade of T cell development defines developmental pathways of intraepithelial lymphocytes in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Surenchimeg Mondoon, Kensuke Shibata, Yasunobu Yoshikai
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 宜野湾市
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Recognition of mycobacterial lipid by Dendritic cell immunoactivating receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenji Toyonaga, Shota Torigoe, Yoshitomo Motomura, Takane Kamichi, Kazuhiro Matuo, Yasunobu Yoshikai, Sho Yamasaki.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 宜野湾市
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Bcl11b非依存性primitive γδT cellによる感染防御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 畑野晋也、村上哲晋、野口直人、松村友美子、山田久方、吉開泰信
  • 学会等名: 第27回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2016-07-07
• [学会発表] 異なる活性化経路をもつ2種類のIL-17A産生γδT細胞が、肺炎桿菌に対する感染防御に重要な役割を果たす。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上哲晋、畑野晋也、山田久方、岩倉洋一郎、吉開泰信
  • 学会等名: 第27回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2016-07-07
• [学会発表] γδ型 T細胞と生体防御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉開泰信
  • 学会等名: 第27回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2016-07-07
  • 招待講演
• [学会発表] Newly identified BCL11b-independent γδ T cell subset in the periphery in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: 畑野晋也、村上哲晋、松村友美子、山田久方、吉開泰信
  • 学会等名: 第89回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2016-03-23
• [学会発表] Two types of IL-17A-producing γδ T cells play critical roles against Klebsiella pneumoniae. (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上哲晋、畑野晋也、山田久方、岩倉洋一郎、吉開泰信
  • 学会等名: 第89回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2016-03-23
• [学会発表] Analysis of a novel subset of IFN-γ-producing DN2a γδT cells in the periphery of mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinya Hatano, Tesiin Murakami, Hisakata Yamada, and Yasunobu Yoshikai
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Two types of IL-17A-producing γδ T cells play critical roles in protection against pulmonary infection with Klebsiella pneumoniae in different activation manners. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tesshin Murakami, Shinya Hatano, Naoto Noguchi, Yasunobu Yoshikai
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] マウスにおける新規IFN-γ産生γδ細胞サブセットの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 畑野晋也、柴田健輔、山田久方、吉開泰信
  • 学会等名: 第26回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2015-07-10
• [学会発表] IL-17A+ γδ cells are required for the protection against Klebsiella pneumonia at infant stage. (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上哲晋, 畑野晋也,柴田健輔, 山田久方, 吉開泰信
  • 学会等名: 第88回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 岐阜市
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] Development of a recombinant BCG expressing murine IL-7 as a novel vaccine against tuberculosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: 畑野晋也, 柴田健輔, 山田久方, 大原直也, 田村敏生, 吉開泰信
  • 学会等名: 第88回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 岐阜市
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] IFN-γ-producing and IL-17-producing γδ T cells differentiate at distinct developmental stages in murine fetal thymus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinya Hatano, Kensuke Shibata, Hisakata Yamada, Yasunobu Yoshikai.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [図書] ウイルスによる膵島細胞障害 －ウイルス糖尿病予防ワクチンの開発は可能か？－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 永淵正法、勝田仁、三根敬一朗、吉開泰信
  • 総ページ数: 236
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 次世代アジュバント開発のためのメカニズム解明と安全性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉開 泰信
  • 総ページ数: 249
  • 出版者: シーエムシー出版
• [図書] 化学療法の領域「γδ型T細胞と細菌感染防御」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉開 泰信
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 臨床免疫 アレルギー 科 「γδ型 T 細胞からのIL-17産生」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉開 泰信
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 科学評論社