重症薬疹のゲノムマーカー探索と病態学的関連性検証に基づく発症予測診断系の開発

• 研究課題/領域番号: 26293122
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所
• 研究代表者: 斎藤 嘉朗 国立医薬品食品衛生研究所, 医薬安全科学部, 部長 (50215571)
• 研究分担者: 関根 章博 千葉大学, 予防医学センター, 教授 (30425631) ; 中村 亮介 国立医薬品食品衛生研究所, 医薬安全科学部, 室長 (50333357) ; 高橋 幸利 独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (70262764) ; 相原 道子 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (90231753)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円); 2016年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2014年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: ゲノム / バイオマーカー / 薬剤反応性 / トランスレーショナルリサーチ / 副作用

研究成果の概要

抗てんかん薬・双極性障害治療薬ラモトリギンは、重症薬疹であるスティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）および中毒性表皮壊死症（TEN）の発症患者数が多いことが問題となっている。重症薬疹発症患者のHLAおよびゲノム網羅的な遺伝子解析を行い、既取得の日本人健康成人データを対照として関連解析を行ったところ、後者で多重性補正後も有意な多型を複数見いだした。今後、別群試料を用いて結果を検証する必要がある。一方、多重性補正後も有意なHLA型は見いだされていない。

研究成果

• [雑誌論文] Pharmacogenomic information in the Warning section of drug labels: A comparison between labels in the United States and those in five other countries/regions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imatoh T, Sai K, Saito Y
  • 雑誌名: J Clin Pharm Ther. 巻: 43 号: 4 ページ: 493-499
  • DOI: 10.1111/jcpt.12691
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma Lipid Profiling of Patients with Chronic Ocular Complications Caused by Stevens Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Ueta M, Maekawa K, Sotozono C, Kinoshita S, Saito Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 11 ページ: e0167402-e0167402
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0167402
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical pharmacogenetics implementation consortium (CPIC) guidelines for human leukocyte antigen B (HLA-B) genotype and allopurinol dosing: 2015 update. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Stamp LK, Caudle KE, Hershfield M, McDonagh EM, Callagham JT, Tassaneeyakul W, Mushiroda T, Kamatani N, Goldspiel BR, Phillips EJ, Klein TE, Lee MTM
  • 雑誌名: Clin. Pharmacol. Ther. 巻: 99 号: 1 ページ: 36-37
  • DOI: 10.1002/cpt.161
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 重篤副作用に関する予測ゲノムマーカー (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Kodama S, Sugiyama E, Nakamura R.
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 135 号: 4 ページ: 589-595
  • DOI: 10.1248/yakushi.14-00249-3
  • NAID: 130005060821
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2015-04-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of a simple genotyping method for the HLA-A∗31:01-tagging SNP in Japanese (2015)
  • 著者名/発表者名: Maekawa K, Nakamura R, Kaniwa N, Mizusawa S, Kitamoto A, Kitamoto T, Ukaji M, Matsuzawa Y, Sugiyama E, Uchida Y, Kurose K, Ueta M, Sotozono C, Ikeda H, Yagami A, Matsukura S, Kinoshita S, Muramatsu M, Ikezawa Z, Sekine A, Furuya H, Takahashi Y, Matsunaga K, Aihara M, Saito Y
  • 雑誌名: Pharmacogenomics. 巻: 16 号: 15 ページ: 1689
  • DOI: 10.2217/pgs.15.115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Drugs causing severe ocular surface involvements in Japanese patients with StevenseJohnson syndrome/toxic epidermal necrolysis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaniwa N, Ueta M, Nakamura R, Okamoto-Uchida Y, Sugiyama E, Maekawa K, Takahashi Y, Furuya H, Yagami A, Matsukura S, Ikezawa Z, Matsunaga K, Sotozono C, Aihara M, Kinoshita S, Saito Y.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 64 号: 4 ページ: 379-381
  • DOI: 10.1016/j.alit.2015.05.002
  • NAID: 130005290406
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Independent strong association of HLA-A*02:06 and HLA-B*44:03 with cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome with severe mucosal involvement (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Kaniwa N, Sotozono C, Tokunaga K, Saito Y, Sawai H, Miyadera H, Sugiyama E, Maekawa K, Nakamura R, Nagato M, Aihara M, Matsunaga K, Takahashi Y, Furuya H, Muramatsu M, Ikezawa Z, Kinoshita S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 4862-4862
  • DOI: 10.1038/srep04862
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Introduction to the skin as a target for immune-mediated drug hypersensitivity (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Saito
  • 学会等名: Society of Toxicology, 56th Annual Meeting and ToxExpo
  • 発表場所: USA, Baltimore
  • 年月日: 2017-03-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genomic biomarkers and patients’ background information for onset of SJS/TEN (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Saito, Ryosuke Nakamura
  • 学会等名: 2nd International Stevens-Johnson Syndrome Symposium
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2017-01-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] オミックス解析による副作用バイオマーカー開発の進展 (2017)
  • 著者名/発表者名: 斎藤嘉朗
  • 学会等名: 第38回日本臨床薬理学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 副作用回避へのバイオマーカー情報の応用と課題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 斎藤嘉朗
  • 学会等名: 第55回日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 医薬品適正使用のためのバイオマーカーおよび薬剤疫学的情報の活用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 斎藤嘉朗
  • 学会等名: 第66回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] バイオマーカー開発の現状と課題 (2016)
  • 著者名/発表者名: 斎藤嘉朗
  • 学会等名: 第6回レギュラトリーサイエンス学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-10
  • 招待講演
• [学会発表] Biomarker regulation and regulatory sciences in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Saito
  • 学会等名: 11th International ISSX meeting
  • 発表場所: 韓国 釜山
  • 年月日: 2016-06-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genomic markers associated with Stevens-Johnson syndrome/epidermal necrolysis in Japan; A JSAR group study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito Y and Nakamura R
  • 学会等名: 1st International Stevens-Johnson Syndrome Symposium
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-01-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 国内の動向：臨床試料を用いた安全性バイオマーカー探索と検証 ―セーフティートランスレーションにおける課題―. (2015)
  • 著者名/発表者名: 斎藤嘉朗, 前川京子, 齊藤公亮, 中村亮介, 熊谷雄治
  • 学会等名: 第42回 日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-06-30
  • 招待講演
• [学会発表] 重症眼粘膜障害を伴うSJS/TENの発症と関連する被疑薬およびHLA型について. (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村亮介, 鹿庭なほ子, 上田真由美, 岡本(内田)好海, 杉山永見子, 高橋幸利, 古谷博和, 矢上晶子, 松倉節子, 池澤善郎, 松永佳世子, 徳永勝士, 外園千恵, 相原道子, 木下茂, 斎藤嘉朗
  • 学会等名: 第64回日本アレルギー学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-05-26
• [学会発表] 日本人におけるカルバマゼピン誘因性薬疹発症の危険因子HLA-A*31:01 のサロゲートマーカー多型を対象としたタイピング系の構築． (2015)
  • 著者名/発表者名: 前川京子, 水澤精穂, 北本綾, 北本卓也, 中村亮介, 杉山永見子, 上田真由美, 外園千恵, 池田浩子, 矢上晶子, 松倉節子, 木下茂, 村松正明, 古谷博和, 高橋幸利, 松永佳世子, 相原道子, 関根章博, 日本PGX データサイエンスコンソーシアム, 斎藤嘉朗
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] ヒト試料を用いたバイオマーカー開発のためのレギュラトリーサイエンス. (2014)
  • 著者名/発表者名: 斎藤嘉朗，齊藤公亮，児玉進，熊谷雄治，前川京子
  • 学会等名: 第35回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 愛媛県松山市
  • 年月日: 2014-12-04 – 2014-12-06
  • 招待講演
• [学会発表] HLA association with antipyretic analgesics-induced Stevens-Johnson syndrome / toxic epidermal necrolysis with severe ocular surface complications in Japanese patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura R, Kaniwa N, Ueta M, Sotozono C, Sugiyama E, Maekawa K, Yagami A, Matsukura S, Ikezawa Z, Matsunaga K, Tokunaga K, Aihara M, Kinoshita S, Saito Y
  • 学会等名: EAACI Drug Hypersensitivity Meeting, DHM 2014
  • 発表場所: Bern, Switzerland
  • 年月日: 2014-04-09 – 2014-04-12
• [学会発表] Medication tendencies for inducing severe ocular surface symptoms in Japanese Stevens-Johnson syndrome / toxic epidermal necrolysis patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Ueta M, Nakamura R, Sugiyama E, Maekawa K, Takahashi Y, Furuya H, Yagami A, Matsukura S, Ikezawa Z, Matsunaga K, Sotozono C, Aihara M, Kinoshita S, Kaniwa N
  • 学会等名: EAACI Drug Hypersensitivity Meeting, DHM 2014
  • 発表場所: Bern, Switzerland
  • 年月日: 2014-04-09 – 2014-04-12