抗リウマチ薬による有害事象に関わる遺伝要因と発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 26293123
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 筑波大学 (2015-2016); 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター) (2014)
• 研究代表者: 古川 宏 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00372293)
• 研究分担者: 當間 重人 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), リウマチ性疾患研究部, 部長 (50207528)
• 連携研究者: 土屋 尚之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60231437)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2016年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2015年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2014年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: 遺伝子診断・治療 / 遺伝子診断治療

研究成果の概要

抗リウマチ薬に伴う有害事象感受性遺伝子をヒト白血球抗原(HLA)関連解析およびゲノムワイド関連解析(GWAS)によって明らかにし、HLA分子・サイトカイン・micro RNA等の分子病態の側面から薬剤有害事象の病態を解明することを目的とした。薬剤誘発性間質性肺病変のGWASの結果は再現されなかった。また、薬剤誘発性間質性肺病変を起こした関節リウマチ患者血漿中のmicro RNAを測定したが、関連のあるmicro RNAは得られなかった。薬剤誘発性間質性肺病変の疾患感受性アレルHLA-A*31:01のトランスジェニックマウスでの薬剤誘発性間質性肺病変モデルでは疾患感受性の増強は認められなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Transethnic meta-analysis identifies GSDMA and PRDM1 as susceptibility genes to systemic sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Terao C, Kawaguchi T, Dieude P, Varga J, Kuwana M, Hudson M, Kawaguchi Y, Matucci-Cerinic M, Ohmura K, Riemekasten G, Kawasaki A, Airo P, Horita T, Oka A, Hachulla E, Yoshifuji H, Caramaschi P, Hunzelmann N, Baron M, Atsumi T, Hassoun P, Torii T, Takahashi M, et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1150-1158
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210645
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with rheumatoid arthritis: a double-blinded, randomized, placebo-controlled trial. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Akazawa M, Akeda Y, Tohma S, Hirano F, Ideguchi H, Matsumura R, Miyamura T, Mori S, Fukui T, Iwanaga N, Jiuchi Y, Kozuru H, Tsutani H, Saisyo K, Sugiyama T, Suenaga Y, Okada Y, Katayama M, Ichikawa K, Furukawa H, Kawakami K, Oishi K, Migita K.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 19 号: 1 ページ: 15-15
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1207-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Common Protective Alleles HLA-DRB1*13 Among Systemic Autoimmune Diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Oka S, Tsuchiya N, Shimada K, Hashimoto A, Tohma S, Kawasaki A.
  • 雑誌名: Genes Immun. 巻: 18 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/gene.2016.40
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasma miRNA Expression Profiles in Rheumatoid Arthritis Associated Interstitial Lung Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oka S, Furukawa H, Shimada K, Hashimoto A, Komiya A, Fukui N, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: BMC Musculoskelet Disord. 巻: 18 号: 1 ページ: 21-21
  • DOI: 10.1186/s12891-017-1389-4
  • NAID: 120007134825
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association of a single nucleotide polymorphism upstream of ICOS with Japanese autoimmune hepatitis type 1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Higuchi T, Oka S, Furukawa H, Nakamura M, Komori A, Abiru S, Nagaoka S, Hashimoto S, Naganuma A, Naeshiro N, Yoshizawa K, Shimada M, Nishimura H, Tomizawa M, Kikuchi M, Makita F, Yamashita H, Ario K, Yatsuhashi H, Tohma S, Kawasaki A, Ohira H, Tsuchiya N, Migita K.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: in press 号: 4 ページ: 481-484
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.155
  • NAID: 40021158271
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Independent Association of HLA-G 3’ Untranslated Region 14bp Indel Polymorphism with Systemic Lupus Erythematosus in a Japanese Population: a Case-control Association Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hachiya Y, Kawasaki A, Oka S, Kondo Y, Ito S, Matsumoto I, Kusaoi M, Amano H, Suda A, Setoguchi K, Nagai T,Shimada K, Sugii S, Okamoto A, Chiba N, Suematsu E, Ohno S, Katayama M, Kono H, Hirohata S, Takasaki Y, Hashimoto H, Sumida T, Nagaoka S, Tohma S, Furukawa H, Tsuchiya N.
  • 雑誌名: PLoS ONE. 巻: 11 号: 6 ページ: 22-22
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0158065
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protective role of HLA-DRB1*13:02 against microscopic polyangiitis and MPO-ANCA positive vasculitis in a Japanese population: a case-control study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Hasebe N, Hidaka M, Hirano F, Sada K, Kobayashi S, Yamada H, Furukawa H, Yamagata K, Sumida T, Miyasaka N, Tohma S, Ozaki S, Matsuo S, Hashimoto H, Makino H, Arimura Y, Harigai M, Tsuchiya N.
  • 雑誌名: PLoS ONE. 巻: 11 号: 5 ページ: e0154393-e0154393
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154393
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human Leukocyte Antigen and Systemic Sclerosis in Japanese: The Sign of the Four Independent Protective Alleles, DRB1*13:02, DRB1*14:06, DQB1*03:01, and DPB1*02:01. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Tohma S, Tsuchiya N, et al
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11(4) 号: 4 ページ: e0154255-e0154255
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154255
  • NAID: 120007135446
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neutrophil CD64 is upregulated in RA patients with lymphoma but not in other solid cancers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Komiya A, Matsui T, Horie K, Fukuda H, Iwata K, Tsuno H, Ogihara H, Ikenaka T, Kawakami M, Furukawa H, Hashimoto A, Hirai K, Tohma S.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 26 号: 2 ページ: 216-23
  • DOI: 10.3109/14397595.2015.1078986
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of Disease-Promoting HLA Class I and Protective Class II Modifiers in Japanese Patients with Familial Mediterranean Fever. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasunami M, Nakamura H, Nakamura A, Yazaki M, Kishida D et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: May 14;10(5) 号: 5 ページ: e0125938-e0125938
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0125938
  • NAID: 120007100158
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoantibody Profiles in Collagen Disease Patients with Interstitial Lung Disease (ILD): Antibodies to Major Histocompatibility Complex Class I-Related Chain A (MICA) as Markers of ILD. (2015)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Oka S, Shimada K, Masuo K, Nakajima F, Funano S, Tanaka Y, Komiya A, Fukui N, Sawasaki T, Tadokoro K, Nose M, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: Biomark Insights. 巻: 16 ページ: 63-73
  • DOI: 10.4137/bmi.s28209
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Incidence of Symptomatic Vertebral Fractures Among Newly Diagnosed Autoimmune Diseases Initiating Glucocorticoid Therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Migita K, Iwanaga N, Imadachi S, Jiuchi Y, Izumi Y, Tsuji Y, Kawahara C, Kawakami A, Furukawa H, Tohma S.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 94 号: 27 ページ: e875-e875
  • DOI: 10.1097/md.0000000000000875
  • NAID: 120006986908
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Circulating microRNA Profiles in Patients with Type-1 Autoimmune Hepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Migita K, Komori A, Kozuru H, Jiuchi Y, Nakamura M, Yasunami M, Furukawa H, Abiru S, Yamasaki K, Nagaoka S, Hashimoto S, Bekki S, Kamitsukasa H, Nakamura Y, Ohta H, Shimada M, Takahashi H, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 11 ページ: e0136908-e0136908
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0136908
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Incidence of malignancy and the risk of lymphoma in Japanese rheumatoid arthritis patients compared to the general population. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A, Chiba N, Tsuno H, Komiya A, Furukawa H, Matsui T, Nishino J, Tohma S.
  • 雑誌名: J Rheumatol. 巻: 42 号: 4 ページ: 564-71
  • DOI: 10.3899/jrheum.140533
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictors of mortality in patients with interstitial lung disease treated with corticosteroids: results from a cohort study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Migita K, Arai T, Jiuchi Y, Izumi Y, Iwanaga N, Kawahara C, Suematsu E, Miyamura T, Tsutani H, Kawabe Y, Matsumura R, Mori S, Ohshima S, Yoshizawa S, Suenaga Y, Ogushi F, Kawabata M, Furukawa H, Matsui T, Bito S, Tohma S.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore). 巻: 93 号: 26 ページ: e175-e175
  • DOI: 10.1097/md.0000000000000175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effect of the HLA-DRB1*13:02 allele in Japanese rheumatoid arthritis patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oka S, Furukawa H, Kawasaki A, Shimada K, Sugii S, Hashimoto A, Komiya A, Fukui N, Ito S, Nakamura T, Saisho K, Katayama M, Tsunoda S, Sano H, Migita K, Suda A, Nagaoka S, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 6 ページ: e99453-e99453
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0099453
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HLA-DRB1*08:02 is associated with bucillamine-induced proteinuria in Japanese rheumatoid arthritis patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Oka S, Shimada K, Sugii S, Hashimoto A, Komiya A, Fukui N, Miyashita T, Migita K, Suda A, Nagaoka S, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: Biomark Insights. 巻: 9 ページ: 23-8
  • DOI: 10.4137/bmi.s13654
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] HLAクラスIIと強皮症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古川宏,岡笑美,川崎綾,島田浩太,杉井章二,松下貴史,橋本篤,小宮明子,福井尚志,小林幸司,長田侑,井畑淳,近藤裕也,永井立夫,瀬戸口京吾,岡本明子,岡本享,千葉実行,末松栄一,河野肇,片山雅夫,廣畑俊成,住田孝之,右田清志,長谷川稔,藤本学,佐藤伸一,長岡章平,竹原和彦,當間重人,土屋尚之
  • 学会等名: 第20回強皮症研究会議
  • 発表場所: アステラス製薬 本社(東京都中央区)
  • 年月日: 2017-01-14
• [学会発表] 関節リウマチ関連間質性肺病変における血漿中miRNA (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡笑美,古川宏,島田浩太,橋本篤,小宮明子,土屋尚之,當間重人
  • 学会等名: 第70回国立病院総合医学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
  • 年月日: 2016-11-11
• [学会発表] 日本人全身性エリテマトーデスとHLA-G多型の関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川崎綾,八谷有紀,古川宏,近藤裕也,伊藤聡,松本功,草生真規雄,天野浩文,須田昭子,長岡章平,瀬戸口京吾,永井立夫,廣畑俊成,島田浩太,杉井章二,岡本享,千葉実行,末松栄一,大野滋,片山雅夫,河野肇,髙崎芳成,橋本博史,住田孝之,當間重人,土屋尚之
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 関節リウマチに合併する間質性肺病変と血漿中miRNA発現 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡笑美,古川宏,島田浩太,橋本篤,小宮明子,土屋尚之,當間重人
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] Association of HLA-G and Leukocyte Immunoglobulin-like Receptor A3 Polymorphisms with the Susceptibility to Pulmonary Hypertention in Systemic Sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hachiya Y, Kawasaki A, Matsushita T, Furukawa H, Nagaoka S, Shimada K, Sugii S, Setoguchi K, Okamoto A, Chiba N, Suematsu E, Katayama M, Hirohata S, Kono H, Migita K, Sumida T, Tohma S, Hasegawa M, Fujimoto M, Sato S, Takehara K, Tsuchiya N.
  • 学会等名: Seventy-second Annual Scientific Meeting of American College of Rheumatology
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2015-11-06
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-Major Histocompatibility Complex Class I-Related Chain A (MICA) Antibodies in Rheumatoid Arthritis Patients with Interstitial Lung Disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Oka S, Shimada K, Komiya A, Fukui N, Tsuchiya N, Tohma S
  • 学会等名: Seventy-first Annual Scientific Meeting of American College of Rheumatology
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-19
• [図書] 「強皮症の基礎と臨床：病態の解明から最新の診療まで」（佐藤伸一編） (2016)
  • 著者名/発表者名: 八谷有紀,古川宏,土屋尚之:遺伝因子 共著 分担執筆
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 医薬ジャーナル社