肝発癌過程におけるゲノム/エピゲノム異常の相関の統合的解析

• 研究課題/領域番号: 26293172
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 丸澤 宏之 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80324630)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 15,340千円 (直接経費: 11,800千円、間接経費: 3,540千円); 2016年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2015年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2014年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: 肝癌 / 遺伝子変異 / AID

研究成果の概要

ヒト癌組織には多様なゲノム・エピゲノム異常の報告がなされているものの、その生成機序に関しては大部分が不明のままである。申請者らは、肝細胞を含むさまざまな上皮細胞に異所性に、炎症性サイトカイン刺激により遺伝子編集酵素AIDが発現誘導されること、その結果、発癌に関連したゲノム異常が生成・蓄積し、癌細胞の発生に重要な役割を果たしていること、を明らかにしてきた。本研究課題では、炎症刺激によりさまざまな癌抑制遺伝子の転写が亢進しAIDによる転写依存性の遺伝子変異生成が促進されること、ゲノム異常が生じた肝胆道系の組織幹/前駆細胞は肝細胞癌の発生起源となりうること、を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] MSH2 dysregulation is triggered by proinflammatory cytokine stimulation and is associated with liver cancer development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Eso Y, Takai A, Matsumoto T, Inuzuka T, Horie T, Ono K, Uemoto S, Lee K, Edelmann W, Chiba T, Marusawa H
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 76 ページ: 4383-4393
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TERT promoter mutations and chromosome 8p loss are characteristic of nonalcoholic fatty liver disease-related hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ki Kim S, Ueda Y, Hatano E, Kakiuchi N, Takeda H, Goto T, Shimizu T, Yoshida K, Ikura Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Uemoto S, Chiba T, Ogawa S, Marusawa H.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 139 号: 11 ページ: 2512-2518
  • DOI: 10.1002/ijc.30379
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatic inflammation facilitates transcription-associated mutagenesis via AID activity and enhances liver tumorigenesis (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Shimizu T, Nishijima N, Ikeda A, Eso Y, Matsumoto Y, Chiba T, Marusawa H
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 36 号: 8 ページ: 904-913
  • DOI: 10.1093/carcin/bgv065
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activation-Induced Cytidine Deaminase Contributes to Pancreatic Tumorigenesis by Inducing Tumor-Related Gene Mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sawai Y, Kodama Y, Shimizu T, Ota Y, Maruno T, Eso Y, Kurita A, Shiokawa M, Tsuji Y, Uza N, Matsumoto Y, Masui T, Uemoto S, Marusawa H, Chiba T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 15 号: 16 ページ: 32923301-32923301
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-3028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exploring the Mechanisms of Gastrointestinal Cancer Development Using Deep Sequencing Analysis (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Shimizu T, Takai A, Marusawa H
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 7 号: 2 ページ: 1037-1051
  • DOI: 10.3390/cancers7020823
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Accumulation of somatic mutations in TP53 in gastric epithelium with Helicobacter pylori infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Marusawa H, Matsumoto Y, Inuzuka T, Ikeda A, Fujii Y, Minamiguchi S, Miyamoto S, Kou T, Sakai Y, Crabtree JE, Chiba T.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 147 号: 2 ページ: 407-417
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2014.04.036
  • NAID: 120005466713
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leptin receptor somatic mutations are frequent in HCV-infected cirrhotic liver and associated with hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda A, Shimizu T, Matsumoto Y, Fujii Y, Eso Y, Inuzuka T, Mizuguchi A, Shimizu K, Hatano E, Uemoto S, Chiba T, Marusawa H
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 146 号: 1 ページ: 222-232
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2013.09.025
  • NAID: 120005372982
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A model of liver carcinogenesis originating from hepatic progenitor cells with accumulation of genetic alterations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Soo Ki Kim, Akihiro Nasu, Junji Komori, Takahiro Shimizu, Yuko Matsumoto, Yasuko Minaki, Kenji Kohno, Kazuharu Shimizu, Shinji Uemoto, Tsutomu Chiba, Hiroyuki Marusawa.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 134 号: 5 ページ: 1067-76
  • DOI: 10.1002/ijc.28445
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Genomic approaches to uncover clonal structure and oncogenic potential of liver cirrhosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kim SK, Ogawa S, Marusawa H
  • 学会等名: 第58回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-11-03
• [学会発表] 肝炎症発癌におけるDNAミスマッチ修復遺伝子MSH2の発現低下と変異パターンの関連性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 恵荘裕嗣、高井淳、千葉勉、妹尾浩、丸澤宏之
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] EpCAM陽性肝幹/前駆細胞は肝細胞癌の起源となる (2016)
  • 著者名/発表者名: 松本知訓、高井淳、恵荘裕嗣、千葉勉、妹尾浩、丸澤宏之
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 肝癌の発生母地としての肝硬変組織に潜在するゲノム異常 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金秀基、吉田健一、垣内伸之、上田佳秀、南口早智子、海道利実、白石友一、宮野悟、羽賀博典、上本伸二、妹尾浩、小川誠司、丸澤宏之
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 消化器癌のゲノムワイドなコピー数異常と全ゲノムコピー数解析の実際 (2015)
  • 著者名/発表者名: 丸澤宏之
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪肝疾患に由来するヒト肝がんのゲノム異常の特性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金秀基、後藤知之、千葉勉、丸澤宏之
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 膵癌進展におけるactivation-induced cytidine deaminase(AID)の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大田悠司、澤井勇吾、児玉裕三、丸澤宏之、千葉勉
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] 食道扁平上皮癌の染色体コピー数異常における予後関連因子の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 後藤知之、島田裕、金秀基、清水孝洋、髙井淳、千葉勉、丸澤宏之
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] NBNC肝癌におけるNASH肝癌の位置づけとゲノム異常の網羅的解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 金秀基、波多野悦朗、丸澤宏之
  • 学会等名: 第56回日本消化器病学会大会
  • 発表場所: ポートピアホテル本館 兵庫県 神戸市
  • 年月日: 2014-10-25
• [学会発表] 慢性炎症は転写上昇を介してゲノム変異導入を亢進し肝発癌を促進する (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本知訓、西島規浩、千葉勉、丸澤宏之
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 横浜市 神奈川県
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] Mutation profiles of hepatocellular carcinoma developed in nonalcoholic fatty liver disease. 脂肪性肝疾患に発生する肝癌のゲノム異常解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 金秀基、千葉勉、丸澤宏之
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 横浜市 神奈川県
  • 年月日: 2014-09-25