酸化ストレス応答シグナルの網羅的解析による肝発癌機構の解析

• 研究課題/領域番号: 26293179
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 日野 啓輔 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80228741)
• 研究分担者: 原 裕一 川崎医科大学, 医学部, 講師 (60550952) ; 仁科 惣治 川崎医科大学, 医学部, 講師 (70550961) ; 岸 文雄 川崎医科大学, 医学部, 教授 (40153077) ; 池田 正徳 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (30315767)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 15,080千円 (直接経費: 11,600千円、間接経費: 3,480千円); 2016年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2015年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2014年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 酸化ストレス / 活性酸素種 / 細胞内シグナル / ミトコンドリア / オートファジー / マイトファジー / 鉄 / ミトコンドリアフェリチン / 肝癌 / リン酸化 / リン酸化シグナル / C型肝炎ウイルス

研究成果の概要

酸化ストレスは重要な肝発癌機構であるが、本研究で以下の2点を明らかにした。（1）酸化ストレスによって細胞内情報伝達が影響を受け、糖代謝や細胞死機構が影響を受ける。（2）酸化ストレスの主役は活性酸素種（ROS）であるが、ROSの主な産生部位であるミトコンドリアの品質管理障害は肝発癌に関係し、細胞内の鉄が減少するとミトコンドリアの品質管理障害が回復する。以上の結果は肝発癌における酸化ストレスの意義を説明する。

研究成果

• [雑誌論文] Key HLA-DRB1-DQB1 haplotypes and role of the BTNL2 gene for response to a hepatitis B vaccine. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Sugiyama M, Sawai H, Nishina S, Sakai A, Ohashi J, Khor SS, Kakisaka K, Tsuchiura T, Hino K, Sumazaki R, Takikawa Y, Murata K, Kanda T, Yokosuka O, Tokunaga K, Mizokami M
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 848-858
  • DOI: 10.1002/hep.29876
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sorafenib plus low-dose cisplatin and fluorouracil hepatic arterial infusion chemotherapy versus sorafenib alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma (SILIUS): a randomised, open label, phase 3 trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Kudo M、Ueshima K、Yokosuka O、Ogasawara S、Obi S、Izumi N、Aikata H、Nagano H、Hatano E、Sasaki Y、Hino K、Kumada T、Yamamoto K、Imai Y、Iwadou S、Ogawa C、Okusaka T、Kanai F、Akazawa K、Yoshimura K、Johnson P、Arai Y
  • 雑誌名: The Lancet Gastroenterology & Hepatology 巻: 3 号: 6 ページ: 424-432
  • DOI: 10.1016/s2468-1253(18)30078-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 1.Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding protein predicts the development of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miwa Kawanaka, Yasuyuki Tomiyama, Hideyuki Hyogo, Masahiko Koda, Toshihide Shima, Hiroshi Tobita, Akira Hiramatsu, Ken Nishino, Toshiaki Okamoto, Shuichi Sato, Yuichi Hara, Sohji Nishina, Hirofumi Kawamoto, Kazuaki Chayama, Takeshi Okanoue, Keisuke Hino.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 1 号: 7 ページ: 13054-13054
  • DOI: 10.1111/hepr.13054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combinational use of (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Nishiguchi S, Enomoto H, Kang JH, Tanaka Y, Shinkai N, Kurosaki M, Enomoto M, Kanda T, Yokosuka O, Yatsuhashi H, Nagaoka S, Okuse C, Kagawa T, Mine T, Takaguchi K, Saito S, Hino K, Ikeda F, Sakisaka S, Morihara D, Miyase S, Tsuge M, Chayama K, Hiramatsu N, Suzuki Y, Murata K, Tanaka E
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 53 号: 2 ページ: 247-257
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1360-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative assessment of liver fibrosis reveals a nonlinear association with fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masugi Y, Abe T, Tsujikawa H, Effendi K, Hashiguchi A, Abe M, Imai Y, Hino K, Hige S, Kawanaka M, Yamada G, Kage M, Korenaga M, Hiasa Y, Mizokami M, Sakamoto M
  • 雑誌名: Hepatol Commun 巻: 27 号: 1 ページ: 58-68
  • DOI: 10.1002/hep4.1121
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Assessment of clinical and MRI features of de novo hypervascular HCC using gadoxetic acid-enhanced MRI (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamada, T. Korenaga, M. Yamamoto, A. Higaki, A. Kanki, A. Nishina, S. Hino, K. Ito, K
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 47 号: 3 ページ: 152-160
  • DOI: 10.1111/hepr.12742
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Acyl/free carnitine ratio is a risk factor for hepatic steatosis after pancreatoduodenectomy and total pancreatectomy (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, M. Nakata, K. Matsumoto, H. Ohtsuka, T. Yoshida, K. Tokunaga, S. Hino, K
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 17 号: 1 ページ: 135-138
  • DOI: 10.1016/j.pan.2016.11.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Assessment of hepatic fibrosis with superb microvascular imaging in hepatitis C virus-associated chronic liver diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Koyama, N. Hata, J. Sato, T. Tomiyama, Y. Hino, K
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 47 号: 6 ページ: 593-597
  • DOI: 10.1111/hepr.12776
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Emergent laparoscopic cholecystectomy for acute acalculous cholecystitis revisited (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueno, D. Nakashima, H. Higashida, M. Yoshida, K. Hino, K. Irei, I. Moriya, T. Matsumoto, H. Hirai, T. Nakamura, M
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 46 号: 3 ページ: 309-312
  • DOI: 10.1007/s00595-015-1173-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-Wide Association Study Identifies ZNF354C Variants Associated with Depression from Interferon-Based Therapy for Chronic Hepatitis C (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsunami K, Nishida N, Kaneko N, Ikeo K, Licht Toyo-oka, Takeuchi H, Matsuura K, Tamori A, Nomura H, Yoshiji H, Imamura M, Masaki N, Hayakawa T, Ide T, Shimada N, Ikeda F, Hino K, Nishiguchi S, Okuse C, Nojiri S, Sawamoto K, Tokunaga K, Joh T, Tanaka
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 10 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0164418
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Series of microRNA in the Chromosome 14q32.2 Maternally Imprinted Region Related to Progression of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in a Mouse Model (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Koda M, Okamoto T, Onoyama T, Miyoshi K, Kishina M, Kato J, Tokunaga S, Sugihara TA, Hara Y, Hino K, Murawaki Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 5 ページ: e0154676-e0154676
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154676
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Understanding of HLA-conferred susceptibility to chronic hepatitis B infection requires HLA genotyping-based association analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: N. Nishida (他37名, 山本31番目)
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 24767-24767
  • DOI: 10.1038/srep24767
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] L-Carnitine Supplementation Improved Hepatic Steatosis After Pancreatectomy (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Matsumoto H, Nakashima H, Ando Y, Hirai T, Yoshida K, Hino K
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 45 号: 3 ページ: e7-e9
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000000508
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition) (2016)
  • 著者名/発表者名: Klionsky DJ., Abdelmohsen K., Abe A., Abedin MJ.,Inomata M., et al.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 1-222
  • DOI: 10.1080/15548627.2015.1100356
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Branched-chain amino acids reduce hepatic iron accumulation and oxidative stress in hepatitis C virus polyprotein-expressing mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Korenaga M, Nishina S, Korenaga K, Tomiyama Y, Yoshioka N, Hara Y, Sasaki Y, Shimonaka Y, Hino K.
  • 雑誌名: Liver Int. 巻: 35 号: 4 ページ: 1303-14
  • DOI: 10.1111/liv.12675
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fibroblast activation protein-alpha-expressing fibroblasts promote the progression of pancreatic ductal adenocarcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawase T, Yasui Y, Nishina S, Hara Y, Yanatori I, Tomiyama Y, Nakashima Y, Yoshida K, Kishi F, Nakamura M, Hino K
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 15 号: 1 ページ: 109-109
  • DOI: 10.1186/s12876-015-0340-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association between Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding protein and the fibrosis stage of non-alcoholic fatty liver disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Miyake T, Kuno A, Imai Y, Sawai Y, Hino K, Hara Y, Hige S, Sakamoto M, Yamada G, Kage M, Korenaga M, Hiasa Y, Mizokami M, Narimatsu H
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 50 号: 7 ページ: 776-784
  • DOI: 10.1007/s00535-014-1007-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of HLA-DPB1 genotypes on chronic hepatitis B infection in Japanese individuals. (2015)
  • 著者名/発表者名: N. Nishida, J. Ohashi, M. Sugiyama, T. Tsuchiura, K. Yamamoto, K. Hino, M. Honda, S. Kaneko, H. Yatsuhashi, K. Koike, O. Yokosuka, E. Tanaka, A. Taketomi, M. Kurosaki, N. Izumi, N. Sakamoto, Y. Eguchi, T. Sasazuki, K. Tokunaga, and M. Mizokami
  • 雑誌名: Tissue Antigens 巻: 5 号: 6 ページ: 406-412
  • DOI: 10.1111/tan.12684
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies a PSMD3 variant associated with neutropenia in interferon-based therapy for chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iio E, Matsuura K, Nishida N, Maekawa S, Enomoto N, Nakagawa M, Sakamoto N, Yatsuhashi H et al.
  • 雑誌名: Hum Genet 巻: 134 号: 3 ページ: 279-289
  • DOI: 10.1007/s00439-014-1520-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic oxidative stress in ovariectomized transgenic mice expressing the hepatitis C virus polyprotein is augmented through suppression of AMPK/PGC-1alpha signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama Y, Nishina S, Hara Y, Kawase T, Hino K
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: (in press) 号: 10 ページ: 229-39
  • DOI: 10.1111/hepr.12254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial reactive oxygen species as a mystery voice in hepatitis C (2014)
  • 著者名/発表者名: Hino K, Hara Y, Nishina S
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 44 号: 2 ページ: 123-32
  • DOI: 10.1111/hepr.12247
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatitis C virus core protein suppresses mitophagy by interacting with parkin in the context of mitochondrial depolarization. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Yanatori I, Ikeda M, Kiyokage E, Nishina S, Tomiyama Y, Toida K, Kishi F, Kato N, Imamura M, Chayama K, Hino K.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 2014 巻: 184 号: 11 ページ: 3026-39
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.07.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 肝発癌抑制機構としてのmitophagy誘導 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原 裕一、仁科惣治、日野啓輔
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
• [学会発表] ミトコンドリア内鉄欠乏によるmitophagy誘導機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原 裕一、仁科惣治、日野啓輔
  • 学会等名: 第42回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] Los of iron up regulates mitochondria ferritin and triggers mitophagy (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Sasaki K, Nishina S, Hino K
  • 学会等名: The Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] NASH肝発癌抑制機構としてのmitophagy誘導 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原 裕一、仁科惣治、日野啓輔
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌治療標的としてのCD26(DPP4) の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 仁科惣治, 山内明, 小山展子, 富山恭行, 吉岡奈穂子, 原裕一, 日野啓輔
  • 学会等名: 第113回日本内科学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] NASH肝発癌抑制機構としてのmitophagy誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原裕一, 仁科惣治, 日野啓輔
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京京王プラザホテル
• [学会発表] 鉄キレートはC型肝炎ウイルスによるmitophagyの抑制を回復させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 原 裕―, 仁科惣治, 日野啓輔
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 千葉幕張メッセ
• [学会発表] 肝細胞癌進展抑制におけるDPP4阻害薬の分子学的機序 (2016)
  • 著者名/発表者名: 仁科惣治, 山内明, 富山恭行, 吉岡奈穂子, 原裕一, 日野啓輔
  • 学会等名: JDDW2016
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル
• [学会発表] Iron chelator suppresses hepatocarcinogenesis through mitophagy induction in STAM mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Hara, Kyo Sasaki, Soji Nishina, Keisuke Hino
  • 学会等名: Annual Meeting of AASLD
  • 発表場所: Boston（米国）
  • 国際学会
• [学会発表] Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) inhibitor enhances natural killer cell chemotaxis, improving tumor immunity against hepatocellular carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Sohji Nishina, Akira Yamauchi, Yuichi Hara, Kyo Sasaki, Keisuke Hino
  • 学会等名: Annual Meeting of AASLD
  • 発表場所: Boston（米国）
  • 国際学会
• [学会発表] DPP-4 inhibitor, anagliptin suppresses the progression of Hepatocellular carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishina S, Yamauchi A, Tomiyama Y, Hara Y, Hino K
  • 学会等名: Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases 2015
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2015-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] Iron chelation restores mitophagy suppressed by hepatitis C virus (2015)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Nishina S, Hirayama T, Nagasawa H, Hino K
  • 学会等名: Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases 2015
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2015-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Oral glucose tolerance test predicts hepatic fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease patients without overt diabetes mellitus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishina S, Hyogo H, Kawanaka M, Miyake T, Abe M, Yamashita S, Tobita H, Sato S, Hiasa Y, Chayama K, Hino K
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Hynes Convention Center, Boston, USA
  • 年月日: 2014-11-09
• [学会発表] Hepatitis C virus core protein suppresses mitophagy by interacting with Parkin in the context of mitochondrial depolarization (2014)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Yanatori I, Ikeda M, Kiyokage E, Nishina S, Tomiyama Y, Toida K, Kishi F, Kato N, Imamura M, Chayama K, Hino K
  • 学会等名: 5th World Congress on Targeting Mitochondria
  • 発表場所: Ritz Carlton Hotel, Berlin, Germany
  • 年月日: 2014-10-30
• [学会発表] HCVとミトコンドリアのバイオジェネーシスとの関連性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原 裕一, 仁科 惣治, 日野 啓輔
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ、東京
  • 年月日: 2014-05-30
• [図書] The liver in systemic diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Hino, Masaru Harada
  • 総ページ数: 343
  • 出版者: Springer
• [図書] HEPATOLOGY PRACTICE（第３巻） (2014)
  • 著者名/発表者名: 原裕一, 日野啓輔
  • 総ページ数: 321
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 酸化ストレスの医学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原裕一, 日野啓輔
  • 総ページ数: 444
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] HEPATOLOGY PRACTICE（第４巻） (2014)
  • 著者名/発表者名: 仁科惣治, 日野啓輔
  • 総ページ数: 340
  • 出版者: 文光堂
• [産業財産権] 肝細胞癌の予防又は治療のための医薬 (2015)
  • 発明者名: 仁科惣治、日野啓輔、後藤守兄、秦 克美
  • 権利者名: 仁科惣治、日野啓輔、後藤守兄、秦 克美
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-04-27