原発性胆汁性肝硬変の疾患感受性遺伝子による病態の解明と新しい分子標的治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 26293181
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 中村 稔 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 客員研究員 (40217906)
• 研究分担者: 川嶋 実苗 国立研究開発法人科学技術振興機構, バイオサイエンスデーターベースセンター, 研究員 (00396706) ; 人見 祐基 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (10525819) ; 下田 慎治 九州大学, 大学病院, 講師 (30279319) ; 西田 奈央 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (50456109) ; 安波 道郎 長崎大学, 熱帯医学研究所, 教授 (80244127)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2014年度: 10,140千円 (直接経費: 7,800千円、間接経費: 2,340千円)
• キーワード: 原発性胆汁性胆管炎 / ゲノムワイド関連解析 / 疾患感受性遺伝子 / 疾患発症経路 / 分子標的 / 予後予測 / 病型分類 / 肝臓学 / 原発性胆汁性肝硬変 / GWAS

研究成果の概要

前回のPBC 487症例、コントロール 476例のGWAS解析と、今回のPBC 896症例とコントロール 1,033例のGWAS解析からTNFSF15,POU2AF1,IL7R,IKZF3が日本人PBC疾患感受性遺伝子であること、validation study（PBC512症例、コントロール6,512例）からPRKCBが日本人の新規PBC疾患感受性遺伝子であることが判明した。1070人の日本人全ゲノム参照パネルを用いたgenotype-imputation,in vitro機能解析により、TNFSF15, PRKCB,IKZF3のprimary causal variantを同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide association studies identify PRKCB as a novel genetic susceptibility locus for primary biliary cholangitis in the Japanese population. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawashima M, Honda M, Nakamura M. et al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: - ページ: 650-659
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw406
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of a single nucleotide polymorphism upstream of ICOS with Japanese autoimmune hepatitis type 1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Higuchi T, Oka S, Furukawa H, Nakamura M, Komori A, Abiru S, Nagaoka S, Hashimoto S, Naganuma A, Naeshiro N, Yoshizawa K, Shimada M, Nishimura H, Tomizawa M, Kikuchi M, Makita F, Yamashita H, Ario K, Yatsuhashi H, Tohma S, Kawasaki A, Ohira H, Tsuchiya N, Migita K.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: in press 号: 4 ページ: 481-484
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.155
  • NAID: 40021158271
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ここまでわかったPBCの疾患感受性遺伝子 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村 稔
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 74(2) ページ: 279-289
• [雑誌論文] Hydrophobic bile acids suppress expression of AE2 in biliary epithelial cells and induce bile duct inflammation in primary biliary cholangitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisamoto S, Shimoda S, Harada K, Iwasaka S, Onohara S, Chong Y, Nakamura M, Bekki Y, Yoshizumi T, Ikegami T, Maehara Y, He XS, Gershwin ME, Akashi K.
  • 雑誌名: J Autoimmun. 巻: 75 ページ: 150-160
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2016.08.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid Increase in Serum Low-Density Lipoprotein Cholesterol Concentration during Hepatitis C Interferon-Free Treatment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S, Yatsuhashi H, Abiru S, Yamasaki K, Komori A, Nagaoka S, Saeki A, Uchida S, Bekki S, Kugiyama Y, Nagata K, Nakamura M, Migita K, Nakao K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11(9) 号: 9 ページ: e0163644-e0163644
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0163644
  • NAID: 120006987625
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fine-mapping analysis revealed complex pleiotropic effect and tissue-specific regulatory mechanism of TNFSF15 in primary biliary cholangitis, Crohn's disease and leprosy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sun Y, Irwanto A, Toyo-Oka L, Hong M, Liu H, Andiappan AK, Choi H, Hitomi Y, Yu G, Yu Y, Bao F, Wang C, Fu X, Yue Z, Wang H, Zhang H, Kawashima M, Kojima K, Nagasaki M, Nakamura M, Yang SK, Ye BD, Denise Y, Rotzschke O, Song K, Tokunaga K, Zhang F, Liu J.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10(6) 号: 1 ページ: 31429-31429
  • DOI: 10.1038/srep31429
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Understanding of HLA-conferred susceptibility to chronic hepatitis B infection requires HLA genotyping-based association analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: N. Nishida (他37名, 山本31番目)
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 24767-24767
  • DOI: 10.1038/srep24767
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatic flares promote rapid decline of serum hepatitis B surface antigen (HBsAg) in patients with HBsAg seroclearance: A long-term follow-up study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka S, Abiru S, Komori A, Sasaki R, Bekki S, Hashimoto S, Saeki A, Yamasaki K, Migita K, Nakamura M, Ezaki H, Yatsuhashi H.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 46(3) 号: 3
  • DOI: 10.1111/hepr.12533
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between Anti-Ganglionic Nicotinic Acetylcholine Receptor (gAChR) Antibodies and HLA-DRB1 Alleles in the Japanese Population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Migita K, Higuchi O, Mukaino A, Furukawa H, Komori A, Nakamura M, Hashimoto S, Nagaoka S, Abiru S, Yatsuhashi H, Matsuo H, Kawakami A, Yasunami M, Nakane S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 1 ページ: e0146048-e0146048
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0146048
  • NAID: 120007129614
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human primary biliary cirrhosis-susceptible allele of rs4979462 enhances TNFSF15 expression by binding NF-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Y, Kawashima M, Aiba Y, Nishida N, Matsuhashi M, Okazaki H, Nakamura M, Tokunaga K
  • 雑誌名: Human Genetics 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 737-747
  • DOI: 10.1007/s00439-015-1556-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disease susceptibility genes shared by primary biliary cirrhosis and Crohn’s disease in the Japanese population (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Aiba, Keiko Yamazaki, Nao Nishida, Minae Kawashima, Yuki Hitomi, Hitomi Nakamura, Atsumasa Komori, Yuta Fuyuno, Atsushi Takahashi, Takaaki Kawaguchi, Masakazu Takazoe, Yasuo Suzuki, Satoshi Motoya Toshiyuki Matsui Motohiro Esaki, Takayuki Matsumoto, Michiaki Kubo, Katsushi Tokunaga, Minoru Nakamura
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 525-531
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.59
  • NAID: 40020589506
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aberrant Expression of Keratin 7 in Hepatocytes as a Predictive Marker of Rapid Progression to Hepatic Failure in Asymptomatic Primary Biliary Cirrhosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Seki H, Ikeda F, Nanba S, Moritou Y, Takeuchi Y, Yasunaka T, Onishi H, Miyake Y, Takaki A, Nouso K, Iwasaki Y, Nakamura M, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Acta Med Okayama. 巻: 69(3) ページ: 137-144
  • NAID: 120005621907
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural killer cells regulate T cell immune responses in primary biliary cirrhosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimoda S, Hisamoto S, Harada K, Iwasaka S, Chong Y, Nakamura M, Bekki Y, Yoshizumi T, Shirabe K, Ikegami T, Maehara Y, He XS, Gershwin ME, Akashi K.
  • 雑誌名: Hepatology. 巻: 62 号: 6 ページ: 1817-1827
  • DOI: 10.1002/hep.28122
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CYP7A1遺伝子多型が影響する原発性胆汁性肝硬変進化メカニズムの解明. (2015)
  • 著者名/発表者名: 稲嶺達夫, 中村 稔, 塚元和弘
  • 雑誌名: 臨床薬理の進歩 巻: 36 ページ: 91-99
• [雑誌論文] 原発性胆汁性肝硬変の発症や予後を予測できるか？ (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村 稔
  • 雑誌名: 分子消化器病 巻: 12(1) ページ: 49-57
• [雑誌論文] Autoantibody status and histological variables influence biochemical response to treatment and long-term outcomes in Japanese patients with primary biliary cirrhosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Kondo H, Tanaka A, Komori A, Ito M, Yamamoto K, Ohira H, Zeniya M, Hashimoto E, Honda M, Kaneko S, Ueno Y, Kikuchi K, Shimoda S, Harada K, Arai K, Miyake Y, Abe M, Taniai M, Saibara T, Sakisaka S, Takikawa H, Onji M, Tsubouchi H, Nakanuma Y, Ishibashi H.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: - 号: 8 ページ: 846-855
  • DOI: 10.1111/hepr.12423
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic polymorphisms of OCT-1 confer susceptibility to severe progression of primary biliary cirrhosis in Japanese patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohishi Y, Nakamuta M, Ishikawa N, Saitoh O, Nakamura H, Aiba Y, Komori A, Migita K, Yatsuhashi H, Fukushima N, Kohjima M, Yoshimoto T, Fukuizumi K, Ishibashi M, Nishino T, Shirabe K, Taketomi A, Maehara Y, Ishibashi H, Nakamura M; PBC Study Group of NHOSLJ.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 49 号: 2 ページ: 332-342
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0795-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] STAT4 gene polymorphisms are associated with susceptibility and ANA status in primary biliary cirrhosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Joshita S, Umemura T, Nakamura M, Katsuyama Y, Shibata S, Kimura T, Morita S, Komatsu M, Matsumoto A, Yoshizawa K, Ishibashi H, Tanaka E, Ota M.
  • 雑誌名: Disease Markers 巻: Epub ページ: 727393-727393
  • DOI: 10.1155/2014/727393
  • NAID: 120007107427
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of Janus kinase inhibitor tofacitinib on circulating serum amyloid A and interleukin-6 during treatment for rheumatoid arthritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Migita K1, Izumi Y, Jiuchi Y, Kozuru H, Kawahara C, Izumi M, Sakai T, Nakamura M, Motokawa S, Nakamura T, Kawakami A.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol. 巻: 175 号: 2 ページ: 208-214
  • DOI: 10.1111/cei.12234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of disease-pathways by susceptibility genes in primary biliary cirrhosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 34 ページ: 78-86
  • NAID: 10031195130
• [雑誌論文] Clinical signigicance of autoantibodies in primary biliary cirrhosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M.
  • 雑誌名: Semin Liver Dis. 巻: 34 ページ: 334-340
• [雑誌論文] 日本人原発性胆汁性肝硬変の疾患感受性遺伝子の同定. (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村 稔.
  • 雑誌名: 細胞 巻: 46 ページ: 148-150
• [雑誌論文] Systemic and local expression levels of TNF-like ligand 1A and its decoy receptor 3 are increased in primary biliary cirrhosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aiba Y, Harada K, Komori A, Ito M, Shimoda S, Nakamura H, Nagaoka S, Abiru S, Migita K, Ishibashi H, Nakanuma Y, Nishida N, Kawashima M, Tokunaga K, Yatsuhashi H, Nakamura M.
  • 雑誌名: Liver Int. 巻: 34 号: 5 ページ: 679-688
  • DOI: 10.1111/liv.12296
  • 査読あり
• [学会発表] Genome-wide Association Studies Identify PRKCB as A Novel Genetic Susceptibility Locus for Primary Biliary Cholangitis in the Japanese Population. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Kawashima M, Hitomi Y, Aiba Y, Nishida N, Kojima K, Kawai Y, Komori A, Shimoda S, Tanaka A, Nagasaki M, Tokunaga K, PBC consortium in Japan.
  • 学会等名: The 26th Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL 2017)
  • 発表場所: Shanghai(China)
  • 年月日: 2017-02-19
  • 国際学会
• [学会発表] 病態解明のための遺伝学的アプローチ (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村 稔
  • 学会等名: School of AutoImmune Liver Disease(SAIL)
  • 発表場所: セミナーハウス クロス・ウェーブ幕張（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2017-01-07
• [学会発表] Identification of the casual variants in human primary biliary cirrhosis (PBC) by the combination of a genome-wide association study, Whole-genome sequencing, and in silico/ in vitro functional analyses. (2016)
  • 著者名/発表者名: HITOMI Yuki, AIBA Yoshihiro, YASUNAMI Michio, NAKAMURA Minoru, TOKUNAGA Katsushi.
  • 学会等名: 第45回 日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター ラグナガーデンホテル（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05
• [学会発表] Genome-wide association study identifies PRKCB as a novel genetic factor for primary biliary cirrhosis in the Japanese population. (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Kawashima, Y. Hitomi, N. Nishida, K. Kojima, Y. Kawai, H. Nakamura, M. Yasunami, K. Chayama, Y. Aiba, M. Nagasaki, K. Tokunaga, M. Nakamura, PBC Consortium in Japan (PBCCSJ)
  • 学会等名: The 66th American Society of Human Genetics Annual Meeting
  • 発表場所: Vancouver(Canada)
  • 年月日: 2016-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of the primary functional variants for primary biliary cirrhosis (PBC) susceptibility loci by high-density association mapping and in silico/in vitro functional analyses. (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Hitomi, K. Kojima, M. Kawashima, Y. Kawai, N. Nishida, Y. Aiba, M. Yasunami, M. Nagasaki, M. Nakamura, K. Tokunaga
  • 学会等名: The 66th American Society of Human Genetics Annual Meeting
  • 発表場所: Vancouver(Canada)
  • 年月日: 2016-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] 統合データベースを活用した肝・胆道系の難治性疾患”原発性胆汁性胆管炎”の疾患関連遺伝子解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村 稔
  • 学会等名: トーゴーの日 シンポジウム2016
  • 発表場所: 東京大学弥生講堂 一条ホール（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-10-05
• [学会発表] 日本人における自己免疫性肝炎発症に関わる遺伝要因 (2016)
  • 著者名/発表者名: 樋口貴士，岡 笑美，古川 宏，小森敦正，八橋 弘，中村 稔，川崎 綾，土屋尚之，右田清志
  • 学会等名: 第44回 日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] 日本人原発性胆汁性肝硬変(PBC)の発症と関連する機能的遺伝子多型(casual variant)の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 人見祐基,中村 稔
  • 学会等名: 第52回 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオオタニ幕張 東京ベイ幕張ホール（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 日本人原発性胆汁性肝硬変における黄疸・肝不全進行関連遺伝子の同定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋,西田奈央,中村 稔
  • 学会等名: 第52回 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオオタニ幕張 東京ベイ幕張ホール（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] Imputation analysis using reference panel of 1,070 Japanese individuals (1KJPN) and in silico / in vitro functional analyses identified functional variants for primary biliary cirrhosis (PBC) susceptibility. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuki Hitomi, Kaname Kojima, Minae Kawashima, Yosuke Kawai, Nao Nishida, Yoshihiro Aiba, Michio Yasunami, Masao Nagasaki, Minoru Nakamura, Katsushi Tokunaga.
  • 学会等名: 第13回 国際人類遺伝学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変における TL1A の役割 ワークショップ 6; 自己免疫性肝疾患の病態と治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋, 小森敦正, 中村 稔
  • 学会等名: 第41回日本肝臓学会西部会
  • 発表場所: 名古屋 国際会議場
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析から同定された日本人原発性胆汁性肝硬変症発症に抑制的なHLAハプロタイプの効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安波道郎, 中村 仁美, 徳永勝士, 川嶋実苗, 西田奈央, 人見祐基, 中村 稔
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 東京 京王プラザホテル
  • 年月日: 2015-10-15
• [学会発表] 日本人原発性胆汁性肝硬変の疾患感受性遺伝子による病態の解明 シンポジウム1; PBC(原発性胆汁性肝硬変)-臨床、病理と免疫学との接点を求めて (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村 稔, 川嶋実苗, 相葉佳洋, 西田奈央, 人見祐基, 小森敦正, 下田慎治, 田中 篤, 茶山一彰, 太平弘正, 山本和秀, 銭谷幹男, 小島 要, 長崎正朗, 徳永勝士
  • 学会等名: 第52回日本消化器免疫学会総会
  • 発表場所: 東京 京王プラザホテル
  • 年月日: 2015-07-30
• [学会発表] 日本人原発性胆汁性肝硬変の新規疾患感受性遺伝子PRKCB, ETS1の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 相葉佳洋, 川嶋美苗, 西田奈央, 人見祐基, 小森敦正, 茶山一彰, 安波道郎, 徳永勝士, 中村 稔
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本 ホテルキャッスル
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変（PBC）感受性遺伝子 TNFSF15 に存在する rs4979462 は, NF1結合を介したTNFSF15 発現量の亢進に寄与する (2015)
  • 著者名/発表者名: 人見祐基, 相葉佳洋, 西田奈央, 中村 稔
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 熊本 ホテルキャッスル
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] Identification of primary cirrhosis-susceptible variant in human TNFSF15 locus and its functional analysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Yuki
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会.
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都市)
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] 日本人原発性胆汁性肝硬変の疾患関連遺伝子の同定. (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村 稔
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会.
  • 発表場所: ホテルニューオオタニ(東京都千代田区)
  • 年月日: 2014-05-29
• [学会発表] 日本人原発性胆汁性肝硬変の発症、進行におけるHLA多型の効果. (2014)
  • 著者名/発表者名: 安波 道郎
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会.
  • 発表場所: ホテルニューオオタニ(東京都千代田区)
  • 年月日: 2014-05-29
• [学会発表] Autoantibody status and histological variables influence biochemical response to treatment and long-term outcomes in Japanese patients with primary biliary cirrhosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Minoru Nakamura
  • 学会等名: EASL Monothematic Conference: Primary Biliary Cirrhosis (PBC) .
  • 発表場所: Milan, Itaｌy
  • 年月日: 2014-05-23 – 2014-05-24
• [図書] 2017 今日の治療指針 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村 稔
  • 出版者: 医学書院
• [図書] Autoimmune Liver Diseases: Perspectives from Japan. edited Hiromasa Ohira. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M.
  • 総ページ数: 306
  • 出版者: Springer
• [図書] Hepatology practiceシリーズ 第4巻 難治性疾患の診療を極める～基本から最前線まで～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 大平弘正、坂井田功、中村 稔
  • 総ページ数: 342
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 分子消化器病 (2014)
  • 著者名/発表者名: 千葉 勉、松坂 恵介、高橋 佑典、柴田 龍弘、津田 喬之、中村 稔、金井 弥栄、角田 洋一、服部 正平ほか
  • 総ページ数: 108
  • 出版者: 先端医学社