癌幹細胞化を阻止する画期的分子標的治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 26293196
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 埼玉医科大学 (2015-2016); 新潟大学 (2014)
• 研究代表者: 各務 博 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (30418686)
• 研究分担者: 矢野 聖二 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (30294672) ; 梅津 哉 新潟大学, 医歯学総合病院, 准教授 (50251799) ; 土田 正則 新潟大学, 医歯学系, 教授 (60293221)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円); 2016年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2015年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2014年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
• キーワード: DDX3X / Wnt/β-catenin / VEGF / EGFR遺伝子変異陽性肺癌 / PD-1 / EGFR / 肺癌 / beta-catenin / VEGFR / β-catenin / 癌幹細胞

研究成果の概要

EGFR遺伝子変異陽性肺癌に対するEGFR-TKIは高い奏効率と縮小効果を示すが、治癒に至ることはない。この理由は、癌細胞の多様性にある。本研究では、DDX3Xという蛋白質が癌細胞の幹細胞化や上皮間葉転換という分化という点での多様性を進めることでWnt/β-cateninシグナルやVEGFRシグナルを活性化させ、EGFR-TKI耐性を来すことを明らかとした。肺癌組織の検討でもDDX3X陽性肺癌ではβ-catenin、VEGFR2陽性率が高かった。Wnt/β-catenin、VEGFRシグナル阻害剤とEGFR-TKIの併用は治療耐性を打破し治癒を得る可能性があることを証明した。

研究成果

• [雑誌論文] Megalin Blockade with Cilastatin Suppresses Drug-Induced Nephrotoxicity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hori Y, Aoki N, Kuwahara S, Hosojima M, Kaseda R, Goto S, Iida T, De S, Kabasawa H, Kaneko R, Aoki H, Tanabe Y, Kagamu H, Narita I, Kikuchi T, Saito A.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: January 4 号: 2 ページ: 227-234
  • DOI: 10.1007/s10637-017-0436-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of Immune Reaction in Benign Melanocytic Nevi Without Halo During Nivolumab Therapy in a Patient With Melanoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Nakamura, Takashi Fujino, Hiroshi Kagamu, Taisuke Matsuya, Yukiko Teramoto, Yuri Aasami, Akifumi Yamamoto
  • 雑誌名: JAMA Dermatology 巻: 153 号: 8 ページ: 832-832
  • DOI: 10.1001/jamadermatol.2017.0615
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A phase II study of bevacizumab with carboplatin-pemetrexed in non-squamous non-small cell lung carcinoma patients with malignant pleural effusions: North East Japan Study Group Trial NEJ013A. (2016)
  • 著者名/発表者名: Usui K, Sugawara S, Nishitsuji M, Fujita Y, Inoue A, Mouri A, Watanabe H, Sakai H, Kinoshita I, Ohhara Y, Maemondo M, Kagamu H, Hagiwara K, Kobayashi K
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 99 ページ: 131-136
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2016.07.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anamorelin (ONO-7643) in Japanese patients with non-small cell lung cancer and cachexia: results of a randomized phase 2 trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayama, K., Katakami, N., Yokoyama, T., Atagi, S., Yoshimori, K., Kagamu, H., Saito, H., Takiguchi, Y., Aoe, K., Koyama, A., Komura, N. and Eguchi, K
  • 雑誌名: Supportive care in cancer 巻: NA 号: 8 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1007/s00520-016-3144-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nephrotoxicity of cisplatin combination chemotherapy in thoracic malignancy patients with CKD risk factors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ko Sato, Satoshi Watanabe,corresponding author Aya Ohtsubo, Satoshi Shoji, Daisuke Ishikawa, Tomohiro Tanaka, Koichiro Nozaki, Rie Kondo, Masaaki Okajima, Satoru Miura, Junta Tanaka, Takuro Sakagami, Toshiyuki Koya, Hiroshi Kagamu, Hirohisa Yoshizawa, and Ichiei Narita
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 16(1) 号: 1 ページ: 222-222
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2271-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Critical Roles of Chemoresistant Effector and Regulatory T Cells in Antitumor Immunity after Lymphodepleting Chemotherapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saida Y, Watanabe S, Tanaka T, Baba J, Sato K, Shoji S, Igarashi N, Kondo R, Okajima M, Koshio J, Ichikawa K, Nozaki K, Ishikawa D, Koya T, Miura S, Tanaka J, Kagamu H, Yoshizawa H, Nakata K, Narita I
  • 雑誌名: Journal of immunology 巻: 195(2) 号: 2 ページ: 726-735
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1401468
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] DDX3X induces primary EGFR-TKI resistance based on intratumor heterogeneity in lung cancer cells harboring EGFR-activating mutations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nozaki K, Yoshizawa H et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 10 ページ: e111019-e111019
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0111019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] DDX3X dependent VEGFR expression in lung cancer cells harboring EGFR mutation resulted in EGFR-TKI resistance (2016)
  • 著者名/発表者名: Aya Otsubo, Hiroshi Kagamu, Satoshi Shoji, Toshiaki Kikuchi
  • 学会等名: 癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 抗腫瘍効果を担う免疫状態を反映するバイオマーカー (2016)
  • 著者名/発表者名: 各務 博,渡部 聡,山口 央,塩野 文子,宮内 幸子,前野 有理,宇津木 春枝,小林 国彦
  • 学会等名: 癌病態治療研究会
  • 発表場所: 三井ガーデンホテル千葉（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-06-09
  • 招待講演
• [学会発表] シスプラチン腎症発症予測マーカーとしての尿中メガリン (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤利恵1、各務博、渡部聡、阿部徹哉、細島康宏 、忰田亮平 、小屋俊之 、菊地利明、成田一衛、斎藤亮彦
  • 学会等名: 日本内科学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-04-15
• [学会発表] Circulating small cell lung cancer cells and DDX3X-specific effector T cells in peripheral blood of SCLC patients (2015)
  • 著者名/発表者名: 大坪亜矢、各務博、菊地利明、等
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市、愛知県）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Intra-tumor heterogeneityに基づくEGFR-TKI初期耐性機序の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 庄子聡、各務博、大坪亜矢、野嵜幸一郎、岡島正明、三浦理、渡部聡、小屋俊之、成田一衛、菊地利明
  • 学会等名: 日本内科学会総会（プレナリーセッション）
  • 発表場所: みやこめっせ（京都市）
  • 年月日: 2015-04-10 – 2015-04-12
• [学会発表] A novel EGFR-TKI resistance mechanism based on intra-tumor heterogeneity (2014)
  • 著者名/発表者名: 庄子聡、各務博、大坪亜矢、野嵜幸一郎、五十嵐夏恵、岡島正明、三浦理、渡部聡、吉澤弘久、成田一衛
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] DDX3X induces signal switching to stem cell-specific Wnt/β-catenin signaling, resulting in EGFR-TKI resistance in lung cancer cells harboring EGFR activating mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Shoji, Hiroshi Kagamu, Koichiro Nozaki, Natsue Igarashi, Masaaki Okajima, Satoru Miura, Satoshi Watanabe, Hirohisa Yoshizawa, and Ichiei Narita
  • 学会等名: American Association for Caner Research annual meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center（San Diego, USA）
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [学会発表] DDX3X-specific effector T cells induced in peripheral blood of limited disease-stage small cell lung cancer patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Natsue Igarashi, Hiroshi Kagamu, Koichiro Nozaki, Satoshi Shoji, Masaaki Okajima, Satoru Miura, Satoshi Watanabe, Hirohisa Yoshizawa, and Ichiei Narita
  • 学会等名: American Association for Caner Research annual meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center（San Diego, USA）
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09
• [図書] あたらしい肺癌現場診断学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 各務博
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 呼吸器内科 (2017)
  • 著者名/発表者名: 各務博
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] Molecular Targeted Therapy of Lung Cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Kagamu, Kunihiko Kobayashi
  • 出版者: Springer
• [産業財産権] 免疫チェックポイント阻害薬の臨床効果を予測する免疫学的バイオマーカー (2017)
  • 発明者名: 各務 博
  • 権利者名: 各務 博
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017-02-07