運動ニューロン疾患における神経・筋システム変性の分子病態解明と治療法開発

• 研究課題/領域番号: 26293206
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50402566)
• 研究分担者: 祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (20148315) ; 近藤 直英 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (20725527) ; 佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (90710103)
• 連携研究者: 岡田 洋平 愛知医科大学, 医学部, 特任准教授 (30383714)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円); 2016年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2014年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: 運動ニューロン / 骨格筋 / エピジェネティクス / ミトコンドリア / NFkB / 球脊髄性筋萎縮症 / 筋萎縮性側索硬化症 / Aktシグナル / DNAメチル化 / 脳神経疾患 / 神経科学 / シグナル伝達 / プロテオーム / 神経変性疾患 / リン酸化 / シグナル

研究成果の概要

球脊髄性筋萎縮症のモデルマウスにアンドロゲン受容体（AR）に対するアンチセンス核酸を脳室内投与したところ、神経症状と病理所見が改善し、変異ARが中枢神経で毒性を発揮することが示された。その分子機構としてDNAメチル化異常が示唆された。SBMAの神経変性と筋変性に共通する分子機序として、ミトコンドリア機能低下やNFkBシグナル異常などをみとめ、PPAGgammaアゴニスト投与によりこれらの分子異常が抑制された。

研究成果

• [雑誌論文] Correlation of insulin resistance and motor function in spinal and bulbar muscular atrophy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuji H, Araki A, Hashizume A, Hijikata Y, Yamada S, Inagaki T, Suzuki K, Banno H, Suga N, Okada Y, Ohyama M, Nakagawa T, Kishida K, Funahashi T, Shimomura I, Okano H, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol. 巻: in press 号: 5 ページ: 839-847
  • DOI: 10.1007/s00415-017-8405-3
  • NAID: 120006331845
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased Peak Expiratory Flow Associated with Muscle Fiber-Type Switching in Spinal and Bulbar Muscular Atrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Hashizume A, Hijikata Y, Inagaki T, Suzuki K, Kondo N, Kawai K, Noda S, Nakanishi H, Banno H, Hirakawa A, Koike H, Halievski K, Jordan CL, Katsuno M, Sobue G.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11(12) 号: 12 ページ: e0168846-e0168846
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0168846
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FUS/TLS acts as an aggregation-dependent modifier of polyglutamine disease model mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Yamada M, Doi H, Takumi T, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Hicks GG, Hattori N, Shimogori T, Nukina N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 35236-35236
  • DOI: 10.1038/srep35236
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exosome secretion is a key pathway for clearance of pathological TDP-43. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Y,, Eid L,, Parent M,, Soucy G,, Bareil C,, Riku Y,, Kawai K,, Takagi S,, Yoshida M,, Katsuno M,, Sobue G., Julien JP.
  • 雑誌名: Brain 巻: 139 号: 12 ページ: 3187-3201
  • DOI: 10.1093/brain/aww237
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Impaired muscle uptake of creatine in spinal and bulbar muscular atrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hijikata Y., Katsuno M., Suzuki K., Hashizume A., Araki A., Yamada S., Inagaki T., Iida M., Noda S., Nakanishi H., Banno H., Mano T., Hirakawa A., Adachi H., Watanabe H., Yamamoto M., Sobue G.
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol 巻: 3 号: 7 ページ: 537-546
  • DOI: 10.1002/acn3.324
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Silencing neuronal mutant androgen receptor in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sahashi K, Katsuno M, Hung G, Adachi H, Kondo N, Nakatsuji H, Tohnai G, Iida M, Bennett CF, Sobue G.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24(21) 号: 21 ページ: 5985-94
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv300
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FUS regulates AMPA receptor function and FTLD/ALS-associated behaviour via GluA1 mRNA stabilization. (2015)
  • 著者名/発表者名: Udagawa, T., Fujioka, Y., Tanaka, M., Honda, D., Yokoi, S., Riku, Y., Ibi, D., Nagai, T., Yamada, K., Watanabe, H., Katsuno, M., Inada, T., Ohno, K., Sokabe, M., Okado, H., Ishigaki S*., and Sobue, G.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 7098-7098
  • DOI: 10.1038/ncomms8098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Astrocyte-Derived TGF-β1 Accelerates Disease Progression in ALS Mice by Interfering with the Neuroprotective Functions of Microglia and T Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Endo F, Komine O, Fujimori-Tonou N, Katsuno M, Jin S, Watanabe S, Sobue G, Dezawa M, Wyss-Coray T, Yamanaka K
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 11 号: 4 ページ: 592-604
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.03.053
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pioglitazone suppresses neuronal and muscular degeneration caused by polyglutamine-expanded androgen receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iida M, Katsuno M, Nakatsuji H, Adachi H, Kondo N, Miyazaki Y, Tohnai G, Ikenaka K, Watanabe H, Yamamoto M, Kishida K, Sobue G
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 号: 2 ページ: 314-329
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu445
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Paeoniflorin eliminates a mutant AR via NF-YA-dependent proteolysis in spinal and bulbar muscular atrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tohnai G, Adachi H, Katsuno M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Nakatsuji H, Qiang Q, Ding Y, Watanabe H, Yamamoto M, Ohtsuka K, Sobue G.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 23 号: 13 ページ: 3552-3565
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu066
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lower motor neuron involvement in TAR DNA-binding protein of 43 kDa-related frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Riku Y, Watanabe H, Yoshida M, Tatsumi S, Mimuro M, Iwasaki Y, Katsuno M, Iguchi Y, Masuda M, Senda J, Ishigaki S, Udagawa T, Sobue G
  • 雑誌名: JAMA Neurol. 巻: 71 号: 2 ページ: 172-179
  • DOI: 10.1001/jamaneurol.2013.5489
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brugada syndrome in spinal and bulbar muscular atrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Araki A, Katsuno M, Suzuki K, Banno H, Suga N, Hashizume A, Mano T, Hijikata Y, Nakatsuji H, Watanabe H, Yamamoto M, Makiyama T, Ohno S, Fukuyama M, Morimoto S, Horie M, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82 号: 20 ページ: 1813-1821
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000000434
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-androgen flutamide protects male mice from androgen-dependent toxicity in three models of spinal bulbar muscular atrophy (2014)
  • 著者名/発表者名: Renier KJ, Troxell-Smith SM, Johansen JA, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Chua JP, Sun Kim H, Lieberman AP, Breedlove SM, Jordan CL
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 155 号: 7 ページ: 2624-2634
  • DOI: 10.1210/en.2013-1756
  • 査読あり
• [雑誌論文] Schwann cell involvement in the peripheral neuropathy of spinocerebellar ataxia type 3. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suga N, Katsuno M, Koike H, Banno H, Suzuki K, Hashizume A, Mano T, Iijima M, Kawagashira Y, Hirayama M, Nakamura T, Watanabe H, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol. 巻: 40 号: 5 ページ: 628-639
  • DOI: 10.1111/nan.12055
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 神経変性疾患モデルにおけるタクロリムスとその誘導体の治療効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤内玄規, 勝野雅央, 足立弘明, 佐橋健太郎, 近藤直英, 中辻秀朗, 飯田円, 祖父江元
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県 横浜市)
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Dysregulated Akt signaling pathway in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2016)
  • 著者名/発表者名: 飯田円，勝野雅央，佐橋健太郎，中辻秀朗，近藤直英，藤内玄規，祖父江元
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県 横浜市)
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] Potential therapeutic targets in polyglutamine-mediated diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M.
  • 学会等名: 1st International Asidan Symposium on Asida River/Japan
  • 発表場所: ホテル鴎風亭(広島県福山市)
  • 年月日: 2016-07-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dissection of mechanisms of neuronal degeneration in polyglutamine disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐橋健太郎, 近藤直英, 中辻秀朗, 藤内玄規, 飯田円, 勝野雅央, 祖父江元
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(兵庫県 神戸市)
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] The effect of exercise in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: 中辻秀朗, 勝野雅央, 近藤直英, 藤内玄規, 佐橋健太郎, 飯田円, 祖父江元
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(兵庫県 神戸市)
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] Dysregulated Akt signaling pathway in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2016)
  • 著者名/発表者名: 飯田円，勝野雅央，佐橋健太郎，中辻秀朗，近藤直英，藤内玄規，祖父江元
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(兵庫県 神戸市)
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] Application of biomarkers for early-stage of spinal and bulbar muscular atrophy to clincal trials (2016)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター(兵庫県 神戸市)
  • 年月日: 2016-05-18
  • 招待講演
• [学会発表] トランスレーショナルリサーチ入門:研究が実用になるまで. (2016)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央
  • 学会等名: 第4回ヤング・サイエンティスト・シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県 横浜市)
  • 招待講演
• [学会発表] Cell cycle inhibitor ameliorates motor neuron degeneration induced by polyglutamine-expanded androgen receptor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Sahashi K, Kondo N, Iida M, Nakatsuji H, Tohnai G, Sobue G.
  • 学会等名: The 26th International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Orland, USA
  • 年月日: 2015-12-11
  • 国際学会
• [学会発表] Disruped muscle uptake of creatine in spinal and bulbar muscular atrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hijikata Y, Katsuno M, Hashizume A, Yamada S, Inagaki T, Suzuki K, Banno H, Sobue G.
  • 学会等名: The 26th International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Orland, USA
  • 年月日: 2015-12-11
  • 国際学会
• [学会発表] Antisense inhibition of neuronal androgen receptor in spinal and bulbar muscular atrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sahashi K, Katsuno M, Hung G, Adachi H, Kondo N, Nakatsuji H, Tohnai G, Iida M, Bennett CF, Sobue G
  • 学会等名: 第33回日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2015-11-26
• [学会発表] 球脊髄性筋萎縮症モデルにおけるタクロリムス誘導体の治療効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤内玄規, 足立弘明, 勝野雅央, 佐橋健太郎, 近藤直英, 中辻秀朗, 飯田円, 祖父江 元.
  • 学会等名: 第33回日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2015-11-26
• [学会発表] Dysregulated nuclear factor-κB (NFκB) signaling in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2015)
  • 著者名/発表者名: Iida M, Katsuno M, Nakatsuji H, Adachi H, Kondo N, Tohnai G, Sobue G.
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-07-26
• [学会発表] 運動ニューロン疾患の分子病態解明に基づく治療標的開発. (2015)
  • 著者名/発表者名: 勝野雅央.
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ(新潟県新潟市)
  • 年月日: 2015-05-20
  • 招待講演
• [学会発表] Expression and role of TFEB in spinal and bulbar muscular atrophy (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤内 玄規, 足立 弘明, 勝野 雅央, 近藤 直英, 宮崎 雄, 飯田 円, 中辻 秀朗, 丁 瑩, 渡辺 宏久, 祖父江 元.
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ(新潟県新潟市)
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] Intracerebroventricular administration of antisense oligonucleotides improves disease phenotypes in SBMA mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sahashi K, Katsuno M, Hung G, Adachi H, Kondo N, Nakatsuji H, Tohnai G, Iida M, Bennett CF, Sobue G.
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ(新潟県新潟市)
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] The effects of pioglitazone on spinal and bulbar muscular atrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iida M, Katsuno M, Nakatsuji H, Adachi H, Kondo N, Miyazaki Y, Tohnai G, Watanabe H, Yamamoto M, Kishida K, Sobue G.
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ(新潟県新潟市)
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] The involvement of glial cells in FUS-related ALS/FTLD pathophysiology -FUS knock-down glial cells have a neuro-protective effect. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujioka Y, Ishigaki S, Shiromizu T,, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Ikenaka K, Katsuno M, Tomonaga T, Sobue G
  • 学会等名: Neuroscience 2014
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] Androgen-dependent deficits in muscle-derived BDNF correlate with motor dysfunction in two mouse models of spinal bulbar muscular atrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Halievski K, Xu Y, Henley CL, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Breedlove S, Jordan CL
  • 学会等名: Neuroscience 2014
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] SBMA motor dysfunction may be due to failed neuromuscular transmission. (2014)
  • 著者名/発表者名: Xu, Atchison W, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Breedlove S, Jordan CL
  • 学会等名: Neuroscience 2014
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] The blood-spinal cord barrier is temporarily impaired in TDP-43 conditional knockout mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Iguchi Y, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: The 13th International Congress on Neuromuscular Diseases.
  • 発表場所: Nice, France
  • 年月日: 2014-07-05 – 2014-07-10