臓器間神経ネットワークによる体重調節の分子メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 26293215
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 山田 哲也 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (90400374)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円); 2017年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2016年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2015年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2014年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
• キーワード: エネルギー代謝 / 神経 / エネルギー代謝調節 / 臓器間相互作用 / 体重調節 / 自律神経

研究成果の概要

これまでに我々は、肝での脂肪蓄積に由来する神経シグナルが褐色脂肪組織におけるエネルギー消費を増やすというネガティブフィードバック機構を発見した。一方、肝臓からの別の神経シグナルは褐色脂肪組織のエネルギー消費を抑制し体重増加に繋がっていることも明らかになった。そこで、このような肝臓からの神経シグナルを担っている具体的な分子を同定することを目的とし本研究を行った。質量分析法を用いた網羅的なスクリーニングにより候補分子（二つのペプチドと一つの代謝産物）を見出したが、検証実験の結果、いずれも該当する分子ではなかった。以上より、ペプチドや代謝産物以外の物質が神経シグナルを担っている可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Olfactory receptors are expressed in pancreatic β-cells and promote glucose-stimulated insulin secretion (2018)
  • 著者名/発表者名: Munakata Y, Yamada T, Imai J, Takahashi K, Tsukita S, Shirai Y, Kodama S, Asai Y, Sugisawa T, Chiba Y, Kaneko K, Uno K, Sawada S, Hatakeyama H, Kanzaki M, Miyazaki JI, Oka Y, Katagiri H
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1499-1499
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19765-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuronal signals regulate obesity induced β-cell proliferation by FoxM1 dependent mechanism (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto J, Imai J, Izumi T, Takahashi H, Kawana Y, Takahashi K, Kodama S, Kaneko K, Gao J, Uno K, Sawada S, Asano T, Kalinichenko VV, Susaki EA, Kanzaki M, Ueda HR, Ishigaki Y, Yamada T, Katagiri H
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 1930-1930
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01869-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Common Hepatic Branch of Vagus Nerve-Dependent Expression of Immediate Early Genes in the Mouse Brain by Intraportal L-Arginine: Comparison with Cholecystokinin-8. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada D, Koppensteiner P, Odagiri S, Eguchi M, Yamaguchi S, Yamada T, Katagiri H, Wada K, Sekiguchi M.
  • 雑誌名: Front Neurosci. 巻: 11 ページ: 1-10
  • DOI: 10.3389/fnins.2017.00366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of the activations of three major hepatic Akt substrates on glucose metabolism in male mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakai G, Inoue I, Suzuki T, Sumita T, Inukai K, Katayama S, Awata T, Yamada T, Asano T, Katagiri H, Noda M, Shimada A, Ono H.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 158 号: 8 ページ: 2659-2671
  • DOI: 10.1210/en.2016-1969
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metformin Directly Binds the Alarmin HMGB1 and Inhibits its Proinflammatory Activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi T, Sakata N, Narumi Y, Kimura T, Hayashi T, Nagano K, Liu K, Nishibori M, Tsukita S, Yamada T, Katagiri H, Shirakawa R, Horiuchi H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 印刷中 号: 20 ページ: 8436-8446
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.769380
  • NAID: 120006331939
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Knockout of Vasohibin-1 Gene in Mice Results in Healthy Longevity with Reduced Expression of Insulin Receptor, Insulin Receptor Substrate 1, and Insulin Receptor Substrate 2 in Their White Adipose Tissue. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeda E, Suzuki Y, Yamada T, Katagiri H, Sato Y.
  • 雑誌名: J Aging Res. 巻: 2017 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1155/2017/9851380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Improves Complications of Lipodystrophy: A Case Report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawana Y, Imai J, Sawada S, Yamada T, Katagiri H.
  • 雑誌名: Ann Intern Med. 巻: 166 ページ: 450-451
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of the Hypoxia Inducible Factor 1α Subunit Pathway in Steatotic Liver Contributes to Formation of Cholesterol Gallstones (2017)
  • 著者名/発表者名: Asai Y, Yamada T, Tsukita S, Takahashi K, Maekawa M, Honma M, Ikeda M, Murakami K, Munakata Y, Shirai Y, Kodama S, Sugisawa T, Chiba Y, Kondo Y, Kaneko K, Uno K, Sawada S, Imai J, Nakamura Y, Yamaguchi H, Tanaka K, Sasano H, Mano N, Ueno Y, Shimosegawa T, Katagiri H
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 152 号: 6 ページ: 1521
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ER Stress Protein CHOP Mediates Insulin Resistance by Modulating Adipose Tissue Macrophage Polarity (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Gao J, Ishigaki Y, Kondo K, Sawada S, Izumi T, Uno K, Kaneko K, Tsukita S, Takahashi K, Asao A, Ishii N, Imai J, Yamada T, Oyadomarai S, Katagiri H
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 18 号: 8 ページ: 2045
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.076
  • NAID: 120007001421
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] マイクロRNAと糖尿病 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也、片桐秀樹
  • 雑誌名: DIABETS JOURNAL 巻: 45 ページ: 124-130
• [雑誌論文] 肥満のメカニズム－なぜ太るのか (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也、片桐秀樹
  • 雑誌名: 成人病と生活習慣病 巻: 47 ページ: 1356-1361
• [雑誌論文] microRNA-106bとmicroRNA-222は膵β細胞の増殖促進を介して、インスリン分泌低下による糖尿病を改善する. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也、突田壮平、片桐秀樹
  • 雑誌名: Diabetes Update 巻: 6 ページ: 16-18
• [雑誌論文] MicroRNAs 106b and 222 Improve Hyperglycemia in a Mouse Model of Insulin-Deficient Diabetes via Pancreatic β-Cell Proliferation (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukita S, Yamada T, Takahashi K, Munakata Y, Hosaka S, Takahashi H, Gao J, Shirai Y, Kodama S, Asai Y, Sugisawa T, Chiba Y, Kaneko K, Uno K, Sawada S, Imai J, Katagiri H
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 15 ページ: 163
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.12.002
  • NAID: 130007811669
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/297babbe-b305-4608-9a87-29fa0a000d06
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] エネルギー代謝調節における臓器間神経ネットワークの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 148 ページ: 28-33
  • NAID: 130005164794
• [雑誌論文] Dapagliflozin, a sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, acutely reduces energy expenditure in BAT via neural signals in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Chiba, Tetsuya Yamada, Sohei Tsukita, Kei Takahashi, Yuichiro Munakata, Yuta Shirai, Shinjiro Kodama, Yoichiro Asai, Takashi Sugisawa, Kenji Uno, Shojiro Sawada, Junta Imai, Kazuhiro Nakamura, Hideki Katagiri
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11 号: 3 ページ: e0150756-e0150756
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150756
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Maternal dietary imbalance between omega-6 and omega-3 polyunsaturated fatty acids impairs neocortical development via epoxy metabolites (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakayori N, Kikkawa T, Tokuda H, Kiryu E, Yoshizaki K, Kawashima H, Yamada T, Arai H, Kang JX, Katagiri H, Shibata H, Innis SM, Arita M, Osumi N.
  • 雑誌名: Stem Cells. 巻: 34 号: 2 ページ: 470
  • DOI: 10.1002/stem.2246
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/0a44dab9-77bc-49b5-a056-a4cdd3e66a1d
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impacts of the Great East Japan Earthquake on diabetic patients (2015)
  • 著者名/発表者名: anaka M, Imai J, Satoh M, Hashimoto T, Izumi T, Sawada S, Uno K, Hasegawa Y, Kaneko K, Yamada T, Ishigaki Y, Imai Y and Katagiri H.
  • 雑誌名: J Diabetes Invest. 巻: 6 号: 5 ページ: 577
  • DOI: 10.1111/jdi.12336
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A hepatic amino acid/mTOR/S6K-dependent signalling pathway modulates systemic lipid metabolism via neuronal signals (2015)
  • 著者名/発表者名: Uno K, Yamada T, Ishigaki Y, Imai J, Hasegawa Y, Sawada S, Kaneko K, Ono H, Asano T, Oka Y, Katagiri H
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 7940-7940
  • DOI: 10.1038/ncomms8940
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rho-Kinase Inhibition Ameliorates Metabolic Disorders through Activation of AMPK Pathway in Mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Noda K, Nakajima S, Godo S, Saito H, Ikeda S, Shimizu T, Enkhjargal B, Fukumoto Y, Tsukita S, Yamada T, Katagiri H, Shimokawa H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(11) 号: 11 ページ: e110446-e110446
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0110446
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glycemic control in diabetic patients with impaired endogenous insulin secretory capacity is vulnerable after a natural disaster: Study of great east Japan earthquake (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Imai J, Satoh M, Hashimoto T, Izumi T, Sawada S, Uno K, Hasegawa Y, Kaneko K, Yamada T, Ishigaki Y, Imai Y, Katagiri H
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 37 号: 10 ページ: e212-e213
  • DOI: 10.2337/dc14-1479
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Simultaneous copy number losses within multiple subtelomeric regions in early-onset type2 diabetes mellitus (2014)
  • 著者名/発表者名: Kodama S, Yamada T, Imai J, Sawada S, Takahashi K, Tsukita S, Kaneko K, Uno K, Ishigaki Y, Oka Y, Katagiri H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 4 ページ: e88602-e88602
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088602
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] microRNAによる膵β細胞の増殖制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也、片桐秀樹
  • 学会等名: 第３２回 日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 中枢末梢臓器連関を介したSGLT2阻害薬によるエネルギー代謝調節機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也
  • 学会等名: 日本薬学会第１３７年会
  • 発表場所: 仙台（仙台国際センター）
  • 年月日: 2017-03-27
• [学会発表] 肥満症の病態形成における肝臓からの臓器連関の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也、片桐秀樹
  • 学会等名: 第５３回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 膵β細胞老化における血管内皮の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也、高橋広延、宗像佑一郎、突田壮平、片桐秀樹
  • 学会等名: 第３８回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器連関から肥満症の病態・治療を考える (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也、片桐秀樹
  • 学会等名: 第２７回日本病態生理学会大会
• [学会発表] 肥満症の病態形成における肝臓からの臓器連関の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也 片桐秀樹
  • 学会等名: 第３９回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] Role of the inter-organ neural network from the liver in systemic energy metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Yamada, Hideki katagiri.
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] Role of the inter-organ network from the liver in systemic energy metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Yamada, Hideki katagiri.
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of the Japanese Diabetes Society
  • 発表場所: 京都（国立京都国際会館）
  • 年月日: 2016-05-21
• [学会発表] 個体レベルのエネルギー代謝調節における肝臓の役割－臓器間神経ネットワークの観点から－ (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也、片桐秀樹
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 会議センター（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09
  • 招待講演
• [学会発表] 個体レベルのエネルギー代謝調節における肝臓の役割－臓器間神経ネットワークの観点から－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也、片桐秀樹
  • 学会等名: 第38回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 愛媛県県民文化会館（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2015-10-09
  • 招待講演
• [学会発表] Inter-organ neural network mediate the regulation of systemic energy metabolism (2015)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Yamada, Hideki Katagiri
  • 学会等名: The 36th Annual Meeting of Japan Society for the Study of Obesity, The 46th NIPS International Symposium
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 体重調節における臓器連関の役割－なぜ太りやすく痩せにくいのか－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也、片桐秀樹
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関（山口県下関市）
  • 年月日: 2015-05-21
  • 招待講演
• [学会発表] エネルギー代謝調節における臓器間神経ネットワーク機構の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也、片桐秀樹
  • 学会等名: 第８８回 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18
  • 招待講演
• [学会発表] 糖・エネルギー代謝と臓器ネットワーク (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也、片桐秀樹
  • 学会等名: 第４９回 糖尿病学の進歩
  • 発表場所: ホテルグランヴィア岡山（岡山市）
  • 年月日: 2015-02-21
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器間神経ネットワークによる糖・エネルギー代謝調節機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也、片桐秀樹
  • 学会等名: 第４４回 日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 高松センタービル（高松市）
  • 年月日: 2015-02-07
  • 招待講演
• [学会発表] エネルギー代謝における臓器間相互作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山田哲也、片桐秀樹
  • 学会等名: 第８７回 日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡市）
  • 年月日: 2014-04-25
  • 招待講演
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科 糖尿病代謝内科学分野
  • URL: http://www.diabetes.med.tohoku.ac.jp/