オートファジーを標的とした糖尿病ならびに合併症の包括的病態解析

• 研究課題/領域番号: 26293217
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 前川 聡 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (00209363)
• 連携研究者: 久米 真司 滋賀医科大学, 内科, 講師 (00452235) ; 前田 士郎 琉球大学, 医学(系)研究科, 教授 (50314159)
• 研究協力者: 山原 真子 ; 田川 安都子 ; 吉林 護
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円); 2017年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2016年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2015年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2014年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 糖尿病 / 肥満 / 糖尿病性腎症 / 腎臓 / オートファジー / 内科 / 脳・神経 / 飢餓 / ケトン体 / ケトン産生

研究成果の概要

細胞内浄化機構オートファジーは細胞の恒常性維持に不可欠な機構であり、近年、その異常が種々の疾患の病態形成に関わることが明らかとされつつある。今回の研究において、哺乳類におけるオートファジーは、絶食時のケトン産生を制御することで、全身のエネルギー代謝の恒常性維持に寄与することが明らかとなった。また、このオートファジーの活性は糖尿病状態で減弱すること、そして、この異常が糖尿病血管合併症の発症進展に寄与することが明らかとなった。今回の結果より、オートファジーの活性化が糖尿病患者の健康寿命の促進に寄与する可能性が示され、今後、オートファジー活性化薬による新規糖尿病治療法の開発が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Baylor College of Medicine(米国)
• [雑誌論文] 糖尿病性腎症の発症進展におけるオートファジーの関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山原 康佑, 山原 真子, 久米 真司
  • 雑誌名: 日本腎臓学会誌 巻: 59 ページ: 50-57
• [雑誌論文] オートファジーと糖尿病性腎症、糸球体上皮細胞障害 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山原 真子, 山原 康佑, 久米 真司
  • 雑誌名: 臨床病理 巻: 65 ページ: 667-673
• [雑誌論文] ポドサイトにおけるオートファジーの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉林 護, 久米 真司
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 263 ページ: 159-163
• [雑誌論文] 糖尿病性腎症におけるオートファジーの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久米 真司
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 32 ページ: 448-453
• [雑誌論文] Emerging role of mammalian autophagy in ketogenesis to overcome starvation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takagi A, Kume S, Maegawa H, Uzu T.
  • 雑誌名: Autophagy. 2016;12(4):709-10. 巻: 12 号: 4 ページ: 709-10
  • DOI: 10.1080/15548627.2016.1151597
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mammalian autophagy is essential for hepatic and renal ketogenesis during starvation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takagi A, Kume S, Kondo M, Nakazawa J, Chin-Kanasaki M, Araki H, Araki S, Koya D, Haneda M, Chano T, Matsusaka T, Nagao K, Adachi Y, Chan L, Maegawa H, Uzu T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 18944-18944
  • DOI: 10.1038/srep18944
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impaired podocyte autophagy exacerbates proteinuria in diabetic nephropathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tagawa A, Yasuda M, Kume S, Ymahara K, Nakazawa J, Chin-Kanasaki M, Araki H, Araki SI, Koya D, Asanuma K, Kim EH, Haneda M, Kajiwara N, Hayashi K, Ohashi H, Ugi S, Maegawa H, Uzu T
  • 雑誌名: Diabetes. 巻: - 号: 3 ページ: 755-767
  • DOI: 10.2337/db15-0473
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Emerging role of podocyte autophagy in the progression of diabetic nephropathy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuda-Yamahara M, Kume S, Tagawa A, Maegawa H, Uzu T.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 11 号: 12 ページ: 2385-2386
  • DOI: 10.1080/15548627.2015.1115173
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lamp-2 deficiency prevents high-fat diet-induced obese diabetes via enhancing energy expenditure. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuda-Yamahara M, Kume S, Yamahara K, Nakazawa J, Chin-Kanasaki M, Araki H, Araki S, Koya D, Haneda M, Ugi S, Maegawa H, Uzu T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 18 号: 2 ページ: 249-255
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.08.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 肥満と腎臓病 新規治療標的の開発を目指して (2014)
  • 著者名/発表者名: 久米真司 前川聡
  • 雑誌名: 肥満研究 巻: 20 ページ: 160-167
  • NAID: 40020321227
  • 謝辞記載あり
• [学会発表] 糖尿病性腎症進展における糸球体血管内皮障害とポドサイトオートファジーの関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉林護、久米真司、武田尚子、大澤紀之、金崎雅美、中江由希、横井秀基、向山政志、荒木信一、前川聡
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Effect of interaction between podocyte autophagy and glomerular endothelial dysfunction on progression of diabetic nephropathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshibayashi M, Kume S, Takeda N, Osawa N, Chin-Kanasaki M, Nakae Y, Yokoi H, Mukoyama M, Araki S-i, Maegawa H
  • 学会等名: The ISN Frontiers meeting 2018
• [学会発表] 糖尿病性腎症のポドサイト障害における糸球体血管内皮障害とポドサイトオートファジーの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉林 護, 久米 真司, 武田 尚子, 大澤 紀之, 金崎 雅美, 中江 由紀, 横井 秀基, 向山 政志, 荒木 信一, 前川 聡
  • 学会等名: 第32回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] 糖尿病に伴うポドサイト障害における食餌中アミノ酸バランスの重要性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉田 尚平, 久米 真司, 武田 尚子, 大澤 紀之, 金崎 雅美, 古家 大祐, 安達 祐介, 荒木 信一, 前川 聡
  • 学会等名: 第32回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] New therapeutic targets of diabetic nephropathy: lessons learned from calorie restriction (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinji Kume
  • 学会等名: The 60th Annual Meeting of the Japanese Society of Nephrology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of autophagy in diabetic nephropathy and renal ketogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kume S, Maegawa H
  • 学会等名: Kidney Week 2016
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2016-11-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 糸球体上皮細胞におけるオートファジー不全は糖尿病性腎症における蛋白尿を増悪させる. (2015)
  • 著者名/発表者名: 田川 安都子, 安田 真子, 久米 真司, 中澤 純, 金崎 雅美, 荒木 久澄,荒木 信一, 古家 大祐, 羽田 勝計, 宇津 貴, 前川 聡.
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] 餓時の糖新生ならびにケトン産生における肝腎オートファジーの役割. (2015)
  • 著者名/発表者名: 高木 彩乃, 久米 真司, 中澤 純, 金崎 雅美, 荒木 久澄, 荒木 信一, 宇津 貴, 前川 聡.
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] シャペロン介在性オートファジー欠損は高脂肪食負荷肥満糖尿病の発症を抑制する. (2015)
  • 著者名/発表者名: 安田 真子, 久米 真司, 中澤 純, 金崎 雅美, 荒木 久澄, 荒木 信一, Paul Saftig, 宇津 貴, 前川 聡.
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 山口県下関市
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] Podocyte Autophagy is Associated with the Progression of Proteinuria in Diabetic Nephropathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Mako Yasuda, Atsuko Tagawa, Shinji Kume, Yuki Tanaka, Kosuke Yamahara, Hisazumi Araki, Keiji Isshiki, Shin-ichi Araki, Daisuke Koya, Masakazu Haneda, Takashi Uzu, Hiroshi Maegawa
  • 学会等名: American Diabetes Association (ADA) 74th Scientific Sessions
  • 発表場所: サンフランシスコ, アメリカ合衆国
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-17
• [学会発表] The Role of Starvation-induced Autophagy in Gluconeogenesis and Ketogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ayano Takagi, Shinji Kume, Yuki Tanaka, Hisazumi Araki, Keiji Isshiki, Shin-Ichi Araki, Takashi Uzu, Hiroshi Maegawa
  • 学会等名: American Diabetes Association (ADA) 74th Scientific Sessions
  • 発表場所: サンフランシスコ, アメリカ合衆国
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-17
• [学会発表] 飢餓時の糖新生ならびにケトン産生におけるオートファジーの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高木 彩乃, 久米 真司, 金崎 雅美, 荒木 久澄, 一色 啓二, 荒木 信一, 茶野 徳宏, 柏木 厚典, 宇津 貴, 前川 聡
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 糸球体上皮細胞オートファジー不全は糖尿病性腎症における蛋白尿を増悪させる (2014)
  • 著者名/発表者名: 安田 真子, 田川 安都子, 久米 真司, 田中 敬, 金崎 雅美, 荒木 久澄, 一色 啓二, 荒木 信一, 古家 大祐, 羽田 勝計, 柏木 厚典, 宇津 貴, 前川 聡
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] Insufficient podocyte autophagy is associated with the progression of proteinuria in diabetic nephropathy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mako Yasuda, Atsuko Tagawa, Shinji Kume, Yuki Tanaka, Shin-ichi Araki, Daisuke Koya, Masakazu Haneda, Takashi Uzu, Hiroshi Maegawa
  • 学会等名: The 14th Asian Pacific Congress of Nephrology (APCN2014)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-14 – 2014-05-17