プロリン異性化酵素Pin1，PAR14と含有複合体による代謝調節と治療への展開

• 研究課題/領域番号: 26293219
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 浅野 知一郎 広島大学, その他の研究科, 教授 (70242063)
• 研究分担者: 中津 祐介 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 助教 (20452584) ; 福嶋 俊明 広島大学, 医歯薬保健学研究院, 助教 (70543552)
• 連携研究者: 迫田 秀之 東京大学, 附属病院, 助教 (50376464) ; 藤城 緑 東京大学, 附属病院, 助教 (50420211) ; 本田 浩章 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (40245064)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2016年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2015年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2014年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
• キーワード: 代謝 / 糖尿病 / Pin1 / インスリン / プロリン異性化酵素 / メタボリックシンドローム / 肥満 / シグナル伝達 / 肝細胞 / LUBAC / TFG / メタボシックシンドローム / インスリン抵抗性 / インスリン分泌

研究成果の概要

プロリン異性化酵素とは、プロリンとそのN端側のアミノ酸と間のペプチド結合をcis体からtrans体に変化させることで標的タンパクの機能変化を誘導するユニークな酵素である。今回、Pin1はAMPKのγサブユニットに結合し、AMPK活性化抑制から脂肪分解を抑制することが判明した。さらに、Pin1は、転写共役因子PRDM16に結合し分解を促進することで脂肪細胞におけるUCP1発現を抑制することを見出した。以上から、過栄養状態で増加したPin1は多様な標的タンパクと相互作用し、全身レベルでの代謝異常や慢性炎症の発症に寄与する。

研究成果

• [雑誌論文] USP15 attenuates IGF-I signaling by antagonizing Nedd4-induced IRS-2 ubiquitination (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushima, T., Yoshihara, H., Furuta, H., Hakuno, F., Saeki, Y., Iemura, SI., Natsume, T., Nakatsu, Y., Kamata, H., Asano, T., Komada, M., Takahashi, SI.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 484 ページ: 522-528
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced SHARPIN and LUBAC Formation May Contribute to CCl4- or Acetaminophen-Induced Liver Cirrhosis in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamotoya, T., Nakatsu, Y., Matsunaga, Y., Fukushima, T., Yamazaki, H., Kaneko, S., Fujishiro, M., Kikuchi, T., Kushiyama, A., Tokunaga, F., Asano, T., Sakoda, H.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 18 ページ: 326-326
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of uric acid metabolism-related inflammation in the pathogenesis of metabolic syndrome components such as atherosclerosis and non-alcoholic steatohepatitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama, A., Nakatasu, Y., Matsunaga, Y., Yamamotoya, T., Mori, K., Ueda, K., Sakoda, H., Fujishiro, M., Ono, H., and Asano, T.
  • 雑誌名: Mediators Inflamm. 巻: 2016 ページ: 8603164-8603164
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of Resistin-like molecule beta in the development of methionine-choline deficient diet-induced non-alcoholic steatohepatitis in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Okubo H., Kushiyama, A., Sakoda, H., Nakatsu, Y., Iizuka, M., Taki, N., Fujishiro, M., Fukushima, T., Kamata, H., Nagamachi, A., Inaba, T., Nishimura, F., Katagiri, H., Asahara, T., Yoshida, Y., Chonan, O., Encinas, J., and Asano, T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 20157-20157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Physiological and Pathogenic Roles of Prolyl Isomerase Pin1 in Metabolic Regulations via Multiple Signal Transduction Pathway Modulations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Matsunaga, Y., Yamamotoya, T., Ueda, K., Inoue, Y., Mori, K., Sakoda, H., Fujishiro, M., Ono, H., Kushiyama, A., and Asano, T.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-17A synergistically enhances TNFα-induced IL-6 and CCL20 production in 3T3-L1 adipocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinjo, T., Iwashita, M., Yamashita, A., Sano, T., Tsuruta, M., Matsunaga, H., Sanui, T., Asano, T., and Nishimura, F.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 477 ページ: 241-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment with the SGLT2 inhibitor luseogliflozin improves nonalcoholic steatohepatitis in a rodent model with diabetes mellitus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Qiang, S., Nakatsu, Y., Seno, Y., Fujishiro, M., Sakoda, H., Kushiyama, A., Mori, K., Matsunaga, Y., Yamamotoya, T., Kamata, H., and Asano, T.
  • 雑誌名: Diabetol. Metab. Syndr. 巻: 7 ページ: 104-104
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Negatively Regulates AMPK by Associating with the CBS Domain in the γ-subunit. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Iwashita, M., Sakoda, H., Ono, H., Nagata, K., Matsunaga, Y., Fukushima, T., Fujishiro, M., Kushiyama, A., Kamata, H., Takahashi, S., Katagiri, H., Honda, H., Kiyonari, H., Uchida, T., and Asano, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 ページ: 24255-24266
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• [雑誌論文] A hepatic amino acid/mTOR/S6K-dependent signalling pathway modulates systemic lipid metabolism via neuronal signals. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uno, K., Yamada, T., Ishigaki, Y., Imai, J., Hasegawa, Y., Sawada, S., Kaneko, K., Ono, H., Asano, T., Oka, Y., and Katagiri, H.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 ページ: 7940-7940
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• [雑誌論文] Distinct Time Course of the Decrease in Hepatic AMP-Activated Protein Kinase and Akt Phosphorylation in Mice Fed a High Fat Diet. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shiwa, M., Yoneda, M., Okubo, H., Ohno, H., Kobuke, K., Monzen, Y., Kishimoto, R., Nakatasu, Y., Asano, T., and Kohno, N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10
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• [雑誌論文] LUBAC Formation Is Impaired in the Livers of Mice with MCD-Dependent Nonalcoholic Steatohepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga, Y., Nakatsu, Y., Fukushima, T., Okubo, H., Iwashita, M., Sakoda, H., Fujishiro, M., Yamamotoya, T., Kushiyama, A., Takahashi, S., Tsuchiya, Y., Kamata, H., Tokunaga, F., Iwai, K., and Asano, T.
  • 雑誌名: Mediators Inflamm. 巻: 12 ページ: 125380-125380
  • NAID: 120005745641
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• [雑誌論文] High-fat diet feeding significantly attenuates anagliptin-induced regeneration of islets of Langerhans in streptozotocin-induced diabetic mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinjo, T., Nakatsu, Y., Iwashita, M., Sano, T., Sakoda, H., Ishihara, H., Kushiyama, A., Fujishiro, M., Nishimura, F., and Asano, T.
  • 雑誌名: Diabetol. Metab. Syndr. 巻: 7 ページ: 50-50
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protection from diet-induced obesity and insulin resistance in mice lacking CCL19-CCR7 signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sano, T., Iwashita, M., Nagayasu, S., Yamashita, A., Shinjo, T., Hashikata, A., Asano, T., Kushiyama, A., Ishimaru, N., Takahama, Y., and Nishimura, F.
  • 雑誌名: Obesity 巻: 23 ページ: 1460-1471
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pin1 Inhibitor Juglone Exerts Anti-Oncogenic Effects on LNCaP and DU145 Cells despite the Patterns of Gene Regulation by Pin1 Differing between These Cell Lines. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanaoka, R., Kushiyama, A., Seno, Y., Nakatsu, Y., Matsunaga, Y., Fukushima, T., Tsuchiya, Y., Sakoda, H., Fujishiro, M., Yamamotoya, T., Kamata, H., Matsubara, A., and Asano, T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DPP-IV inhibitor anagliptin exerts anti-inflammatory effects on macrophages, adipocytes, and mouse livers by suppressing NF-κB activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinjo, T., Nakatsu, Y., Iwashita, M., Sano, T., Sakoda, H., Ishihara, H., Kushiyama, A., Fujishiro, M., Fukushima, T., Tsuchiya, Y., Kamata, H., Nishimutra, F., and Asano, T.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Endocrinol Metab. 巻: 309
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• [雑誌論文] The xanthine oxidase inhibitor febuxostat suppresses development of nonalcoholic steatohepatitis in a rodent model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Seno, Y., Kushiyama, A., Sakoda, H., Fujishiro, M., Katasako, A., Mori, K., Matsunaga, Y., Fukushima, T., Kanaoka, R., Yamamotoya, T., Kamata, H., and Asano, T.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 巻: 309
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• [雑誌論文] Nedd4-induced monoubiquitination of IRS-2 enhances IGF signalling and mitogenic activity (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukushima, T., Yoshihara, H., furuta, H., Kamei, H., Hakuno, F., Luan, J., Duan, C., Saeki, Y., Tanaka, K., Iemura, S., Natsume, T., Chida, K., Nakatsu, Y., Kamata, H., Asano, T., and Takahashi, S.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 6 ページ: 6780-6780
  • NAID: 120006348510
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mosapride citrate improves nonalcoholic steatohepatitis with increased fecal lactic acid bacteria and plasma glucagon-like peptide-1 level in a rodent model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okubo, H., Nakatsu, Y., Sakoda, H., Kushiyama, A., Fujishiro, M., Fukushima, T., Matsunaga, Y., Ohno, H., Yoneda, M., Kamata, H., Shinjo, T., Iwashita, M., Nishimura, F., and Asano, T.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 巻: 308
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insulin receptor substrate-4 binds to Slingshot-1 phosphatase and promotes cofilin dephosphorylation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Homma, Y., Kanno, S., Sasaki, K., Nishita, M., Yasui, A., Asano, T., Ohashi, K., and Mizuno, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 ページ: 26302-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] A high-throughput screen for inhibitors of the prolyl isomerase, Pin1, identifies a seaweed polyphenol that reduces adipose cell differentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori, T., Hidaka, M., Ikuji, H., Yoshizawa, I., Toyohara, H., Okuda, T., Uvhida, C., Asano, T., Yotsu-Yamashita, M., and Uchida, T..
  • 雑誌名: Biosci. Biotechnol. Biochem. 巻: 78 ページ: 832-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mediobasal hypothalamic PTEN modulates hepatic insulin resistance independently of food intake in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sumita, T., Ono, H., Suzuki, T., Inukai, K., Katagiri, H., Asano, T., Katayama, S., and Awata, T.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Endocrinol Metab. 巻: 307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin receptor substrate-1 associates with small nucleolar RNA which contributes to ribosome biogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ozoe, A., Sone, M., Fukushima, T., Kataoka, N., Chida, K., Asano, T., Hakuno, F., and Takahashi, S.
  • 雑誌名: Front Endocrinol. 巻: 5 ページ: 1-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] The inflammation-lipocalin 2 axis may contribute to the development of chronic kidney disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashikata, A., Yamashita, A., Suzuki, S., Nagayasu, S., Shinjo, T., Taniguchi, A., Fukushima, M., Nakai, Y., Nin, K., Watanabe, N., Asano, T., Abiko, Y., Kushiyama, A., Nagasaka, S.,and Nishimura, F.
  • 雑誌名: Nephrol. Dial. Transplant. 巻: 29 ページ: 611-8
  • 査読あり
• [学会発表] Pin1を介した熱産生調節機構及び肥満との関係解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松永 泰花、中津 祐介、櫛山 暁史、菊池 貴子、山本屋 武、鎌田 英明、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会議場
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] Trk-fused gene（TFG）の膵β細胞における役割の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武、中津 祐介、迫田 秀之、藤城 緑、山崎 広貴、菊池 貴子、浅野 知一郎、櫛山 暁史
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会議場
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] 性ホルモン結合グロブリン（SHBG）による脂肪量減少効果と抗炎症効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山崎 広貴、櫛山 暁史、迫田 秀之、藤城 緑、山本屋 武、菊池 貴子、金子 直、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会議場
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1を介した膵β細胞調節機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中津 祐介、森 馨一、松永 泰花、山本屋 武、藤城 緑、石原 寿光、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会議場
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] 肝外キサンチンオキシダーゼのインスリン抵抗性への関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 櫛山 暁史、菊池 貴子、山崎 広貴、迫田 秀之、藤城 緑、浅野 知一郎、岩本 安彦
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会議場
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] DPP-4阻害薬による抗炎症効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅野知一郎
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会九州地方会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] マクロファージにおける糖代謝による活性酸素産生とインスリン抵抗性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史、菊池貴子、迫田秀之、藤城緑、山本屋武、山崎広貴、中津祐介、浅野知一郎、河津捷二
  • 学会等名: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 高脂肪食負荷による近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチー原因遺伝子TFGの発現低下とその病的意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅野知一郎、松永泰花、迫田秀之、櫛山暁史、藤城緑、山本屋武、鎌田英明、小野啓、中津祐介
  • 学会等名: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 性ホルモン結合グルブリン(SHBG)の代謝への影響の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山崎広貴、櫛山暁史、迫田秀之、藤城緑、山本屋武、菊池貴子、金子直、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] DPP4阻害薬anagliptineはLPS投与マウスの肝臓・脂肪組織における炎症反応を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 新城尊徳、岩下未咲、中津祐介、鎌田英明、迫田秀之、藤城緑、櫛山暁史、浅野知一郎、西村英紀
  • 学会等名: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 膵β細胞機能におけるプロリン異性化酵素Pin1の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中津祐介、森馨一、松永泰花、山本屋武、迫田秀之、藤城緑、櫛山暁史、石原寿光、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 肝臓におけるLUBAC(linear ubiquitin assembly complex)活性低下はAkt-mTOR経路の亢進および肝での炎症を惹起する (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本屋武、迫田秀之、藤城緑、山崎広貴、金子直、菊池貴子、櫛山暁史、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] SGLT2阻害薬ルセオグリフロジンによる非アルコール性脂肪性肝炎の改善作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤城緑、中津祐介、迫田秀之、櫛山暁史、松永泰花、山本屋武、鎌田英明、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] キサンチンオキシダーゼ阻害剤FebuxostatによるNASH改善作用の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松永泰花、中津祐介、迫田秀之、櫛山暁史、藤城緑、山本屋武、鎌田英明、新城尊徳、岩下未咲、西村英紀、小野啓、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５８回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 膵β細胞からのインスリン分泌におけるプロリン異性化酵素Pin1の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅野知一郎、松永泰花、福嶋俊明、山崎広貴、山本屋武、櫛山暁史、中津祐介
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] キサンチンオキシダーゼ阻害剤FebuxostatによるNASH改善作用の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤城緑、中津祐介、福嶋俊明、松永泰花、迫田秀之、櫛山暁史、山本屋武、西村英紀、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] LUBAC (linear ubiquitin chain assembly complex)のインスリンシグナル伝達系における役割の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本屋武、迫田秀之、藤城緑、山崎広貴、菊池貴子、櫛山暁史、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] マクロファージresistin like molecule βによるインスリン抵抗性・動脈硬化発症の機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史、菊池貴子、迫田秀之、藤城緑、山崎広貴、山本屋武、大久保博史、中津祐介、河津捷二、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] CC7経路が肥満およびインスリン抵抗性に及ぼす影響に関する検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岩下未咲、佐野朋美、新城尊徳、箸方厚之、浅野知一郎、西村英紀
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] DPP4阻害薬anagliptinは、活性化マクロファージおよびマクロファージ共培養下脂肪細胞の炎症反応を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 新城尊徳、岩下未咲、中津祐介、迫田秀之、藤城緑、櫛山暁史、鎌田英明、西村英紀、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] Pin1阻害薬Jugloneを用いたNASH治療効果の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山崎広貴、中津祐介、鎌田英明、西村英紀、菊池貴子、藤城緑、迫田秀之、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1はAMPKγ subunitに結合し、活性を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 中津祐介、岩下未咲、福嶋俊明、菊池貴子、櫛山暁史、迫田秀之、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎発症におけるLUBAC形成障害の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松永泰花、中津祐介、鎌田英明、福嶋俊明、岩下未咲、新城尊徳、菊池貴子、藤城緑、浅野知一郎
  • 学会等名: 第５７回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-05-22 – 2014-05-24
• [図書] SGLT2阻害薬のすべて (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅野 知一郎、中津 祐介
  • 総ページ数: 200
  • 出版者: 先端医学社
• [産業財産権] Pin1 阻害薬を用いた炎症性腸疾患の治療または予防方法 (2014)
  • 発明者名: 浅野知一郎、中津祐介
  • 権利者名: 浅野知一郎、中津祐介
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-10-29