乳がんにおけるエストロゲン受容体の転写制御機構・下流シグナル経路の解明と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 26293223
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 堀江 公仁子 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (90261982)
• 連携研究者: 井上 聡 埼玉医科大学, 医学部, 客員教授 (40251251)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2016年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2015年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2014年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: 乳がん / エストロゲン受容体 / ホルモン治療抵抗性 / 長鎖非コードRNA / マイクロRNA / RNAシーケンス / バイオマーカー / 内科

研究成果の概要

エストロゲン感受性およびホルモン治療的抵抗性モデル乳がん細胞を用いて、次世代シーケンス解析によりエストロゲン受容体結合領域近傍にてホルモン応答性発現を示す複数個の長鎖非コードRNAを同定した。これらの発現を抑制することにより、治療的抵抗性を含む乳がん細胞の増殖を抑制することを見出し、マウスにおける乳がん細胞移植実験において、長鎖非コードRNAを標的とするsiRNAにより腫瘍増殖が抑制された。機能的スクリーニングにより、ホルモン治療的抵抗性獲得にかかわる因子、またマイクロRNAとその標的遺伝子を複数個同定し、乳がん予後との相関性から診断・治療標的として臨床応用できる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Estrogen modulates exercise endurance along with mitochondrial uncoupling protein 3 downregulation in skeletal muscle of female mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagai S, Ikeda K, Horie-Inoue K, Shiba S, Nagasawa S, Takeda S, Inoue S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 480 号: 4 ページ: 758-784
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.129
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ABHD2, an androgen target gene, promotes prostate cancer cell proliferation and migration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Obinata D, Takada S, Takayama K, Urano T, Ito A, Ashikari D, Fujiwara K, Yamada Y, Murata T, Kumagai J, Fujimura T, Ikeda K, Horie-Inoue K, Homma Y
  • 雑誌名: Eur J Cancer 57 巻: 57 ページ: 39-49
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2016.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-378a-3p modulates tamoxifen sensitivity in breast cancer MCF-7 cells through targeting GOLT1A (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Horie-Inoue K, Ueno T, Suzuki T, Sato W, Shigekawa T, Osaki A, Saeki T, Berezikov E, Mano H, Inoue S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 号: 1 ページ: 13170-13170
  • DOI: 10.1038/srep13170
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA-574-3p, identified by microRNA library-based functional screening, modulates tamoxifen response in breast cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Ujihira T, Ikeda K, Suzuki T, Yamaga R, Sato W, Horie-Inoue K, Shigekawa T, Osaki A, Saeki T, Okamoto K, Takeda S, Inoue S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 号: 1 ページ: 7641-7641
  • DOI: 10.1038/srep07641
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] EBAG9 modulates host immune defense against tumor formation and metastasis by regulating cytotoxic activity of T lymphocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Ikeda K, Horie-Inoue K, Kondo T, Takahashi S, Inoue S
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 3 号: 11 ページ: e126-e126
  • DOI: 10.1038/oncsis.2014.40
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Functional shRNA library screening and sequencing-based identification of coding and non-coding RNAs that associate with the biology of hormone refractory cancers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuniko Horie
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
  • 年月日: 2016-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] ホルモン依存性がんにおける長鎖非コードRNAの役割. (2015)
  • 著者名/発表者名: 堀江公仁子、池田和博、井上聡
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] A stabilizing factor for mitochondrial respiratory supercomplex assembly facilitates breast tumor growth in hypoxia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Horie-Inoue K, Inoue S
  • 学会等名: EMBO Meeting, Nuclear receptors: From molecules to humans.
  • 発表場所: アジャクシオ（コルシカ島、フランス）
  • 年月日: 2015-09-24
  • 国際学会
• [学会発表] Integrated analysis identified estrogen-dependent FOXP1 actions on G protein-coupled receptor signaling in breast cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Horie-Inoue K, Ikeda K, Inoue S
  • 学会等名: FASEB Science Research Conferences. Molecular and Systems Integration of Genomic and Nongenomic Steroid Hormone Action.
  • 発表場所: ビッグスカイ（モンタナ州、米国）
  • 年月日: 2015-08-09
  • 国際学会
• [学会発表] ホルモン応答性長鎖非コードRNAの同定・機能の解明と抗加齢医学への応用. (2015)
  • 著者名/発表者名: 堀江公仁子、井上聡
  • 学会等名: 第15回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2015-05-30
• [学会発表] Gene regulatory networks mediated by estrogen receptor and forkhead transcription factors in breast cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Horie-Inoue K, Ikeda K, Inoue S
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on Systems Biology: Networks
  • 発表場所: Cold Spring Habor Laboratory, NY, USA
  • 年月日: 2015-03-17 – 2015-03-21
• [学会発表] 乳がんの病態進行にかかわるアンチセンス長鎖非コードRNA の同定と機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀江公仁子、池田和博、井上聡
  • 学会等名: 第22回日本ステロイドホルモン学会学術集会
  • 発表場所: 都道府県会館（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-11-03
• [備考] 埼玉医科大学ゲノム医学研究センター遺伝子情報制御部門
  • URL: http://www.saitama-med.ac.jp/genome/Div02_GRST/index.html
• [産業財産権] 二本鎖核酸分子、ＤＮＡ、ベクター、癌細胞増殖抑制剤、癌細胞移動抑制剤、及び医薬 (2015)
  • 発明者名: 井上聡、池田和博、堀江公仁子
  • 権利者名: 井上聡、池田和博、堀江公仁子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-06-12
  • 外国
• [産業財産権] 二本鎖核酸分子、ＤＮＡ，ベクター、癌細胞増殖抑制剤、及び医薬 (2014)
  • 発明者名: 井上聡、池田和博、堀江公仁子
  • 権利者名: 井上聡、池田和博、堀江公仁子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-122067
  • 出願年月日: 2014-06-13