RAS/MAPK症候群の原因・病態の解明とその治療戦略

• 研究課題/領域番号: 26293241
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 青木 洋子 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80332500)
• 研究分担者: 松原 洋一 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 研究所, 研究所長 (00209602) ; 新堀 哲也 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40436134) ; 井上 晋一 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70622091)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2016年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2015年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2014年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
• キーワード: 遺伝性疾患 / シークエンス / モデルマウス / 先天異常症 / 肥大型心筋症 / 遺伝子診断 / 遺伝学 / シグナル伝達 / 遺伝子 / ヌーナン症候群 / RAS

研究成果の概要

RAS/MAPK症候群は、ヌーナン症候群類縁疾患を含む先天性疾患であり、生殖細胞系列におけるRAS/MAPKシグナル伝達経路の遺伝子変異を原因とする。研究代表者らはこれまでにNoonan症候群類縁疾患の遺伝子診断を行ってきたが、本研究では原因遺伝子を網羅的に解析する系を確立した。また2013年に研究代表者らNoonan症候群の新規原因遺伝子として報告したRIT1遺伝子変異陽性患者をさらに同定した。RIT1変異陽性者を含むNoonan症候群の詳細な臨床症状を収集し、RIT1変異陽性者に特徴的な臨床像を確立した。また、RAS/MAPK症候群モデルマウスを作製し、その病態を解明した。

研究成果

• [国際共同研究] La Paz University Hospital, Madrid(スペイン)
• [雑誌論文] A patient with a novel purine-rich element binding protein A (PURA) mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamoto N, Nakao H, Niihori T, Aoki Y.
  • 雑誌名: Congenit Anom (Kyoto) 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 201-204
  • DOI: 10.1111/cga.12214
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in RASopathies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Niihori T, Inoue S, Matsubara Y.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 61 号: 1 ページ: 33-39
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.114
  • NAID: 40020859216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spectrum of mutations and genotype-phenotype analysis in Noonan syndrome patients with RIT1 mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yaoita M, Niihori T, Mizuno S, Okamoto N, Hayashi S, Watanabe A, Yokozawa M, Suzumura H, Nakahara A, Nakano Y, Hokosaki T, Ohmori A, Sawada H, Migita O, Mima A, Lapunzina P, Santos-Simarro F, García-Miñaúr S, Ogata T, Kawame H, Kurosawa K, Ohashi H, Inoue S, Matsubara Y, Kure S, Aoki Y.
  • 雑誌名: Hum Genet. 巻: 135 号: 2 ページ: 209-222
  • DOI: 10.1007/s00439-015-1627-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Adult mice expressing a Braf Q241R mutation on an ICR/CD-1 background exhibit a cardio-facio-cutaneous syndrome phenotype. (2015)
  • 著者名/発表者名: Moriya M, Inoue S, Miyagawa-Tomita S, Nakashima Y, Oba D, Niihori T, Hashi M, Ohnishi H, Kure S, Matsubara Y, Aoki Y.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 号: 25 ページ: 7349-7360
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv435
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel heterozygous MAP2K1 mutation in a patient with Noonan syndrome with multiple lentigines. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishi E, Mizuno S, Nanjo Y, Niihori T, Fukushima Y, Matsubara Y, Aoki Y, Kosho T.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A. 巻: 167 号: 2 ページ: 407-411
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.36842
  • 査読あり
• [雑誌論文] New BRAF knockin mice provide a pathogenetic mechanism of developmental defects and a therapeutic approach in cardio-facio-cutaneous syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue S. I. et al.
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: 23 号: 24 ページ: 6553-6566
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu376
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activating mutations in RRAS underlie a phenotype within the RASopathy spectrum and contribute to leukaemogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Flex E , (33人）、Aoki Y, Loh ML, Palleschi A, Di Schiavi E, Carè A, Selicorni A, Dallapiccola B, Cirstea IC, Stella L, Zenker M, Gelb BD, Cavé H, Ahmadian MR, Tartaglia M.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 23 号: 16 ページ: 4315-4327
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu148
  • 査読あり
• [学会発表] ヌーナン症候群類縁疾患におけるRIT1遺伝子解析と臨床的特徴の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢尾板全子、大場大樹、梅木郁美、水野誠司、岡本伸彦、井上晋一、松原洋一、呉繁夫、新堀哲也、青木洋子
  • 学会等名: 第119回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 札幌 （ロイトン札幌）
  • 年月日: 2016-05-13
• [学会発表] Adult mice expressing a Braf Q241R mutation on an ICR/CD-1 background exhibit a cardio-facio-cutaneous syndrome phenotype (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue S, Moriya M, Miyagawa-Tomita S, Nakashima Y, Oba D, Niihori T, Hashi M, Ohnishi H, Kure S, Matsubara Y, Aoki Y
  • 学会等名: ICHG 2016 The 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: 京都 （国立京都国際会館）
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] RASopathies: 広がりゆく疾患概念 (2016)
  • 著者名/発表者名: 青木洋子
  • 学会等名: 第115回日本皮膚科学会総会
  • 発表場所: 京都 （国立京都国際会館）
  • 招待講演
• [学会発表] RASopathies: genetic syndromes associated with the Ras/MAPK pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoko Aoki
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会 第41回年次学術大会・総会
  • 発表場所: 仙台 （仙台国際センター）
  • 招待講演
• [学会発表] Noonan症候群と類縁疾患における遺伝子診断体制の確立とその病態解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 青木洋子、梅木郁美、大場大樹、西山亜由美、矢尾板全子、井上晋一、松原洋一、新堀哲也
  • 学会等名: 第23回 日本遺伝子診療学会大会
  • 発表場所: 東京 （イイノホール＆カンファレンスセンター）
• [学会発表] 遺伝病と血液疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 青木洋子
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢（ホテル金沢）
  • 年月日: 2015-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] BRAF knock-in mice provide a pathogenetic mechanism of developmental defects and a therapeutic approach in RASopathies (2015)
  • 著者名/発表者名: Shin-ichi Inoue, Mitsuji Moriya, Tetsuya Niihori, Daiju Oba, Yoichi Matsubara and Yoko Aoki
  • 学会等名: 4th international RASopathies symposium
  • 発表場所: シアトル、アメリカ (Doubletree at Seattle-Tacoma International Airport)
  • 年月日: 2015-07-17
  • 国際学会
• [学会発表] Cardio-facio-cutaneous症候群のモデルマウス作製とその病態解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 青木洋子、井上晋一、守谷充司、大場大樹、新堀哲也、呉繁夫、松原洋一
  • 学会等名: 第118回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: （大阪国際会議場 / リーガロイヤルホテル大阪）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] BRAF knock-in mice provide a pathogenetic mechanism of developmental defects and a therapeutic approach in RASopathies (2014)
  • 著者名/発表者名: 井上晋一、守谷充司、渡邉裕介、宮川－富田幸子、新堀哲也、大場大樹、小野栄夫、呉繁夫、小椋利彦、松原洋一、青木洋子
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いた希少遺伝性疾患の遺伝子解析研究の現状 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青木洋子
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第59回大会
  • 発表場所: 東京、タワーホール船橋
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] ヌーナン症候群の新規原因遺伝子RIT1の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 青木洋子、新堀哲也、岡本伸彦、水野誠司、黒澤健司、緒方勤、井上晋一、松原洋一
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋、名古屋国際会議場
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-13
• [備考] 東北大学 大学院医学系研究科 遺伝医療学分野
  • URL: http://www.medgen.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] 東北大学・大学院医学系研究科・遺伝病学分野
  • URL: http://www.medgen.med.tohoku.ac.jp/