免疫不全症・免疫異常症を背景とする血球減少症の分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 26293244
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 森尾 友宏 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (30239628)
• 研究分担者: 小原 收 公益財団法人かずさDNA研究所, 技術開発研究部, 副所長・部長 (20370926)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2016年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円)
• キーワード: 遺伝子 / 免疫学 / 臨床 / アレルギー

研究成果の概要

分類不能型免疫不全症での血球減少の原因を1)自己抗体、2)血球貪食、3)分化阻害、4)細胞死亢進の4つに大別して、それぞれの関与と分子機構について検討を行った。1)PI3キナーゼδ鎖機能獲得型変異症、LRBA欠損症などにおけるIgHレパートアやSHMの異常、2)STAT1機能獲得型変異でのIFNγ;過剰産生、3)IKZF1ヘテロ変異による共通リンパ球前駆細胞の減少、4)TNFAIP3(A20)異常症における細胞の過剰活性化と細胞死など自己免疫疾患の基盤となる現象を明らかにした。血球減少を呈する分類不能型免疫不全症の解析から、新たに2つの新規遺伝子変異を同定して機能解析を実施した。

研究成果

• [雑誌論文] Ataxia-telangiectasia: Immunodeficiency and survival. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.van Os NJ, Jansen AF, van Deuren M, Haraldsson A, van Driel NT, Etzioni A, van der Flier M, Haaxma CA, Morio T, Rawat A, Schoenaker MH, Soresina A, Taylor AM, van de Warrenburg BP, Weemaes CM, Roeleveld N, Willemsen MA.
  • 雑誌名: Clin. Immunol. 巻: S1521-6616 ページ: 30390-4
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Abnormal hematopoiesis and autoimmunity in human subjects with germline IKZF1 mutations (2017)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Okada S, Yoshida K, Nishida N, Okuno Y, Ueno H, Yamashita M, Okano T, Tsumura M, Nishimura S, Sakata S, Kobayashi M, Nakamura H, Kamizono J, Mitsui-Sekinaka K, Ichimura T, Ohga S, Nakazawa Y, Takagi M, Imai K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Nonoyama S, Morio T, Kanegane H.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: - ページ: 223-231
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.09.029
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hematopoietic Stem Cell Transplantation for XIAP Deficiency in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: 3.Ono S, Okano T, Hoshino A, Yanagimachi M, Hamamoto K, Nakazawa Y, Imamura T, Onuma M, Niizuma H, Sasahara Y, Tsujimoto H, Wada T, Kunisaki R, Takagi M, Imai K, Morio T, Kanegane H.
  • 雑誌名: J. Clin. Immunol 巻: 37 ページ: 85-91
  • DOI: 10.1007/s10875-016-0348-4
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of TNFAIP3 (A20) by germline mutation is involved in autoimmune lymphoproliferative syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Takagi M, Ogata S, Ueno H, Yoshida K, Yeh T, Hoshino A, Piao J, Yamashita M, Nanya M, Okano T, Kajiwara M, Kanegane H, Muramatsu H, Okuno Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Bando Y, Kato M, Hayashi Y, Miyano S, Imai K, Ogawa S, Kojima S, Morio T.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immuno 巻: - ページ: 1914-1922
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.09.038
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel compound heterozygous mutations in a Japanese girl with Janus kinase 3 deficiency (2016)
  • 著者名/発表者名: 5.Sato T, Okano T, Tanaka-Kubota M, Kimura S, Miyamoto S, Ono S, Yamashita M, Mitsuiki N, Takagi M, Imai K, Kajiwara M, Ebato T, Ogata S, Oda H, Ohara O, Kanegane H, Morio T.
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 58 ページ: 1076-1080
  • DOI: 10.1111/ped.13070
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comparison of second transplantation and donor lymphocyte infusion for donor mixed chimerism after allogeneic stem cell transplantation for nonmalignant diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: 6.Umeda K, Adachi S, Tanaka S, Miki M, Okada K, Hashii Y, Inoue M, Cho Y, Koh K, Goto H, Kajiwara R, Hyakuna N, Kato K, Morio T, Yabe H.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer. 巻: 63 ページ: 2221-2229
  • DOI: 10.1002/pbc.26141
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation can cause activated phosphatidylinositol 3-kinase δ syndrome-like immunodeficiency (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsujita Y, et al.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 138 ページ: 1672-1680
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.03.055
  • 査読あり / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Heterozygous STAT1 gain-of-function mutations underlie an unexpectedly broad clinical phenotype: an international survey of 274 patients from 167 kindreds. (2016)
  • 著者名/発表者名: Toubiana J, Okada S, Hiller J, Oleastro M, Lagos Gomez M, Aldave Becerra JC, Ouachee-Chardin M, Fouyssac F, Girisha KM, Etzioni A, Van Montfrans J, Camcioglu Y, Kerns LA, Belohradsky B, Blanche S, Bousfiha A, Rodriguez-Gallego C, Meyts I, Kisand K, Reichenbach J, et al.
  • 雑誌名: blood. 巻: 127 ページ: 3154-3164
  • DOI: 10.1182/blood-2015-11-679902
  • 査読あり / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] 複合免疫不全症や分類不能免疫不全症における自己免疫疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 星野顕宏, 森尾友宏
  • 雑誌名: Keynote R・A 巻: 4 ページ: 104-107
  • 査読あり
• [雑誌論文] 感染・免疫・アレルギー PAPA症候群(化膿性関節炎・壊疽性膿皮症・ざ瘡症候群) (2016)
  • 著者名/発表者名: 熊木恵里, 森尾友宏
  • 雑誌名: 小児科診療 巻: 79 ページ: 335-335
  • 査読あり
• [雑誌論文] iPS細胞による原発性免疫不全症の治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 24 ページ: 86-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allogeneic stem cell transplantation for X-linked agammaglobulinemia using reduced intensity conditioning as a model of the reconstitution of humoral immunity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikegame K, Imai K, Yamashita M, Hoshino A, Kanegane H, Morio T, Kaida K, Inoue T, Soma T, Tamaki H, Okada M, Ogawa H.
  • 雑誌名: J Hematol Oncol. 巻: 9 ページ: 9-9
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] The extended phenotype of LPS-responsive beige-like anchor protein (LRBA) deficiency. (2016)
  • 著者名/発表者名: Gamez-Diaz L, August D, Stepensky P, Revel-Vilk S, Seidel MG, Mituiki N, Morio T, Worth AJ, Blessing J, Van de Veerdonk F, Feuchtinger T, Kanariou M, Schmitt-GA Jung S, Seneviratne S, Burns S, Belohradsky BH, Rezaei N, Bakhtiar S, Speckmann C, Jordan M, Grimbacher B.
  • 雑誌名: J. Allergy Clin. Immunol. 巻: 137 ページ: 223-230
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] A Patient with CTLA-4 Haploinsufficiency Presenting Gastric Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa S, Okada S, Tsumura M, Sakata S, Ueno Y, Imai K, Morio T, Ohara O, Chayama K, Kobayashi M.
  • 雑誌名: J Clin Immunol. 巻: 36 ページ: 28-32
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Novel compound heterozygous DNA ligase IV mutations in an adolescent with a slowly-progressing radiosensitive-severe combined immunodeficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamura S, Higuchi K, Tamaki M, Inoue C,Awazawa R,Mitsuki N,Nakazawa Y,Mishima H,Takahashi K, Kondo O,Imai K, Morio T, Ohara O, Ogi T, Furukawa F, Inoue M, Yoshiura K, Kanazawa N.
  • 雑誌名: Clin. Immunol. 巻: 160 ページ: 255-260
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] RAG1 Deficiency May Present Clinically as Selective IgA Deficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Crestani E, Kamae C, Honma K, Yokosuka T, Ikegawa T, Nishida N, Kanegane H, Wada T, Yachie A, Ohara O, Morio T, Notarangelo LD, Imai K, Nonoyama S.
  • 雑誌名: J. Clin. Immunol. 巻: 35 ページ: 280-8
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Clinical features and hematopoietic stem cell transplantations for CD40 ligand deficiency in Japan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitsui-Sekinaka K, Imai K, Sato H, Tomizawa D, Kajiwara M, Nagasawa M, Morio T, Nonoyama S.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 136 ページ: 1018-24
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] RAG1 deficiency may present clinically as selective IgA deficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Crestani E, Kamae C, Honma K, Yokosuka T, Ikegawa T, Nishida N, Kanegane H, Wada T, Yachie A, Ohara O, Morio T, Notarangelo LD, Imai K, Nonoyama S.
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 35(3) ページ: 280-288
  • DOI: 10.1007/s10875-015-0146-4
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mutations in Bruton's tyrosine kinase impair IgA responses (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitsuiki N, Yang X, S, Bartol SJ, Grosserichter-Wagener C, Kosaka Y, Takada H, Imai K, Kanegane H, Mizutani S, van der Burg M, van Zelm MC, Ohara O, Morio T.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 101(3) ページ: 305-13
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1732-1
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Wiskott-Aldrich Syndrome in a Girl Caused by Heterozygous WASP Mutation and Extremely Skewed X-Chromosome Inactivation: A Novel Association with Maternal Uniparental Isodisomy 6. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takimoto T, Takada H, Ishimura M, Kirino M, Hata K, Ohara O, Morio T, Hara T
  • 雑誌名: Neonatology. 巻: 107 ページ: 185-190
  • DOI: 10.1159/000370059
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RORγt-specific transcriptional interactomic inhibition suppresses autoimmunity associated with TH17 cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Park T, Park S, Cho J, Moon J, Kim N, Park K, Seong RH, Lee S, Morio T, Bothwell AL, Lee S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 111(52) ページ: 18673-8
  • DOI: 10.1073/pnas.1413687112
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Hematopoietic Stem Cell Transplantation for X-Linked Thrombocytopenia With Mutations in the WAS gene. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oshima K, Imai K, Albert MH, Bittner TC, Strauss G, Filipovich AH, Morio T, Kapoor N, Dalal J, Schultz KR, Casper JT, Notarangelo LD, Ochs HD, Nonoyama S.
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: Epub ahead of print
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two novel gain-of-function mutations of STAT1 responsible for chronic mucocutaneous candidiasis disease: impaired production of IL-17A and IL-22, and the presence of anti-IL-17F autoantibody (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Yamada M, Kawai T, Morio T, Onodera M, Ueki M, Watanabe N, Takada H, Takezaki S, Chida N, Kobayashi I, Ariga T.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 193(10) ページ: 4880-7
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Transcription activator-like effector nuclease-mediated transduction of exogenous gene into IL2RG locus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Y, Chiba T, Kashimada K, Morio T, Takada S, Mizutani S, Asahara H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4 ページ: 5043-5043
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Molecular and virological evidence of viral activation from chromosomally integrated HHV-6A in a patient with X-SCID. (2014)
  • 著者名/発表者名: Endo A, Watanabe K, Ohye T, Suzuki K, Matsubara T, Shimizu N, Kurahashi H, Yoshikawa T, Katano H, Inoue N, Imai K, Takagi M, Morio T, Mizutani S
  • 雑誌名: Clin Infect Dis. 巻: 59 ページ: 545-548
  • DOI: 10.1093/cid/ciu323
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Cord blood transplantation is associated with rapid B-cell neogenesis compared with BM transplantation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakatani K, Imai K, Shigeno M, Sato H, Tezuka M, Okawa T, Mitsuiki N, Isoda T, Tomizawa D, Takagi M, Nagasawa M, Kajiwara M, Yamamoto M, Arai A, Miura O, Kamae C, Nakagawa N, Honma K, Nonoyama S, Mizutani S, Morio T.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 49 ページ: 1155-1161
  • DOI: 10.1038/bmt.2014.123
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] BCG vaccination in patients with severe combined immunodeficiency: Complications, risks, and vaccination policies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Marciano BE, Huang CY, Joshi G, Rezaei N, Carvalho BC, Allwood Z, Ikinciogullari A, Reda SM, Gennery A, Thon V, Espinosa-Rosales F, Al-Herz W, Porras O, Shcherbina A, Szaflarska A, Kiliç S, Franco JL, Gómez Raccio AC, Roxo P Jr and et.al.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 133(4) ページ: 1134-41
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2014.02.028
• [学会発表] 原発性免疫不全症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 学会等名: 第44回日本臨床免疫学会総会（ビギナーズセミナー）
  • 発表場所: 東京都新宿区（京王プラザホテル ）
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] 免疫不全症から学ぶIBDの病態 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 学会等名: 第7回日本炎症性腸疾患学会学術集会（特別講演）
  • 発表場所: 京都府 京都市左京区（国立京都国際会館）
  • 年月日: 2016-07-10
• [学会発表] 膠原病・リウマチ性疾患と間違えやすい原発性免疫不全症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会学術集会（教育研修講演）
  • 発表場所: 神奈川県横浜市西区（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2016-04-23
• [学会発表] 原発性免疫不全症の遺伝子解析：その成果と限界 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 学会等名: 第43回日本臨床免疫学会（ワークショップ）
  • 発表場所: 神戸（神戸国際会議場）
  • 年月日: 2015-10-23
• [学会発表] 稀少性免疫難病の診断と治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会（特別講演）
  • 発表場所: 東京（京王プラザホテル）
  • 年月日: 2015-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫不全症・異常症におけるリンパ球亜群解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 学会等名: ヒューマンイムノロジーフォーラム2014
  • 発表場所: 新・都ホテル（京都）
  • 年月日: 2014-12-13
• [学会発表] 血液疾患を合併する原発性免疫不全症-単一遺伝子疾患から血液疾患の分子病態解析へ (2014)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 学会等名: 第102回近畿血液学地方会
  • 発表場所: テイジンホール（大阪）
  • 年月日: 2014-11-08
• [学会発表] 感染防御におけるサイトカインの働き (2014)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 学会等名: 第46回日本小児感染症学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2014-10-18
• [学会発表] 原発性免疫不全症における遺伝子解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 学会等名: 第42回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2014-09-26
• [学会発表] 原発性免疫不全症からみるCommon Disease: 病態解析及び治療の最近の進歩 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 学会等名: 第42回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] 免疫応答の遮断により惹起される感染症：背景の理解から臨床 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 学会等名: 第6回KOCS小児リウマチ研究会
  • 発表場所: ホテルレオパレス博多（博多）
  • 年月日: 2014-05-31
  • 招待講演
• [学会発表] Overview2 ヒトリンパ球解析の現状と展望 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 学会等名: 第58回日本リウマチ学会総会（シンポジウム（ヒト免疫とリウマチ性疾患））
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京）
  • 年月日: 2014-04-26
• [図書] 医学のあゆみ「多パラメータ解析による免疫担当細胞亜群同定と機能解析」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏、高島健浩、今井耕輔
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] はじめに－感染症の歴史と免疫不全症の概念の変遷 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] 小児内科「成人にいたった免疫不全症」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] リウマチ科「原発性免疫不全症の分子的背景と免疫異常」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高島健浩，森尾友宏
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 小児内科「自然免疫と発熱」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] 小児内科「原発性免疫不全症における消化管感染症」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森尾友宏
  • 出版者: 東京医学社