幹細胞白血病の分子基盤と細胞増殖制御

• 研究課題/領域番号: 26293247
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 野阪 哲哉 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30218309)
• 連携研究者: 小埜 良一 三重大学, 大学院医学系研究科, 講師 (40422414)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円); 2016年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: PLZF / 白血病幹細胞 / 白血病モデルマウス / EYA2 / 白血病 / 自己複製 / MLL / MLL-ENL

研究成果の概要

我々が作製した、MLLキメラ遺伝子を誘導発現することによって幹細胞白血病が発生する遺伝子改変マウスを用いて、PLZFが未分化造血細胞の増殖において重要な役割を担っていることを見出した。さらにPLZFの下流を解析したところ、EYA2遺伝子の発現が上昇しており、EYA2の強制発現のみでマウス造血細胞を不死化した。また、PLZFあるいはPLZF-RARAによって不死化した造血細胞においてEYA2遺伝子発現をノックダウンすると、細胞増殖が抑制され、PLZF-EYA2軸が白血病発症において重要な役割を担っていることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Eya2, a target activated by Plzf, is critical for PLZF-RARA-induced leukemogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Masuya M, Ishii S, Katayama N, Nosaka T.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 印刷中 号: 13
  • DOI: 10.1128/mcb.00585-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MYD88, CD79B, and CARD11 gene mutations in CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, T, Yamaguchi M, Kobayashi K, Miyazaki K, Tawara I, Imai H, Ono R, Nosaka T, Tanaka K, Katayama N.
  • 雑誌名: Cancer 巻: 123 号: 7 ページ: 1166-1173
  • DOI: 10.1002/cncr.30404
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Restrictive interleukin-10 induction by an innocuous Parainfluenza virus vector ameliorates nasal allergy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka K, Nakanishi T, Isono K, Hasegawa C, Inada Y, Mizutani K, Matsushima Y, Okada K, Mabuchi T, Kondo M, Yamagiwa A, Kakeda M, Habe K, Nosaka T, Gabazza EC, Yamazaki H, Mizutani H, Kawano M.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 139 号: 2 ページ: 682-686
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.05.044
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Expressions of SH3BP5, LMO3, and SNAP25 in diffuse large B-cell lymphoma cells and their association with clinical features. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Yamaguchi M, Miyazaki K, Imai H, Yokoe K, Ono R, Nosaka T, Katayama N.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 5 号: 8 ページ: 1802-1809
  • DOI: 10.1002/cam4.753
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel working hypothesis for pathogenesis of hematological malignancies: combination of mutations-induced cellular phenotypes determines the disease (cMIP-DD). (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitamura T, Watanabe-Okochi N, Enomoto Y, Nakahara F, Oki T, Komeno Y, Kato N, Doki N, Uchida T, Kagiyama Y, Togami K, Kawabata KC, Nishimura K, Hayashi Y, Nagase R, Saika M, Fukushima T, Asada S, Fujino T, Izawa Y, Horikawa S, Fukuyama T, Tanaka Y, Ono R, Goyama S, Nosaka T, Kitaura J, Inoue D
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: 159 号: 1 ページ: 17-25
  • DOI: 10.1093/jb/mvv114
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The fusion protein specificity of the parainfluenza virus hemagglutinin-neuraminidase protein is not solely defined by the primary structure of its stalk domain (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsurudome M, Ito M, Ohtsuka J, Hara K, Komada H, Nishio M, Nosaka T
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 89 号: 24 ページ: 12374-12387
  • DOI: 10.1128/jvi.01448-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Jak-STAT経路. In: 細胞シグナル操作法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 野阪哲哉
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 66 ページ: 420-421
• [雑誌論文] Vero/BC-F: an efficient packaging cell line stably expressing F protein to generate single round-infectious human parainfluenza virus type 2 vector. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka J, Fukumura M, Tsurudome M, Hara K, Nishio M, Kawano M, Nosaka T.
  • 雑誌名: Gene Ther 巻: 21 号: 8 ページ: 775-784
  • DOI: 10.1038/gt.2014.55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recombinant Ag85B vaccine by taking advantage of characteristics of human parainfluenza type 2 virus vector showed Mycobacteria-specific immune responses by intranasal immunization. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Matsubara A, Kawano M, Mizuno S, Okamura T, Tsujimura Y, Inada H, Nosaka T, Matsuo K, Yasutomi Y.
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 32 号: 15 ページ: 1727-1735
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2013.11.108
  • 査読あり
• [学会発表] Organogenesis of inducible bronchus-associated lymphoid tissue has essential role in the induction of antigen-specific immune responses by Ag85B-hPIV2-based anti-tuberculosis vaccine in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Suzuki H, Nasu A, Hirata S, Wada Y, Matsumoto N, Shimojou M, Morimoto S, Hosomi K, Ogami K, Tsujimura Y, Kawano M, Nosaka T, Yasutomi Y, Kunisawa J.
  • 学会等名: 第10回次世代アジュバント研究会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター(大阪府・豊中市)
  • 年月日: 2017-01-23
• [学会発表] MYD88, CD79B, and CD79A gene mutations in CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T, Yamaguchi M, Kobayashi K, Miyazaki K, Tawara I, Imai H, Ono R, Nosaka T, Tanaka K, Katayama N.
  • 学会等名: 58th ASH(American Society of Hematology) Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] The F protein specificity of the parainfluenza virus HN protein can be modified by substituting specified amino acids in the HN head domain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsurudome M, Ito M, Nishio M, Nosaka T.
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] Analysis of novel molecular mechanism in PLZF-mediated leukemogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Masuya M, Ishii S, Katayama N, Nosaka T.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] Inducible bronchus- associated lymphoid tissue plays an important role in the induction of antigen-specific immune response by Ag85B-hPIV2-based anti-tuberculosis vaccine in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Wada Y, Matsumoto N, Shimojou M, Hirata S, Nasu A, Suzuki H, Hosomi K, Ogami K, Tsujimura Y, Kawano M, Nosaka T, Yasutomi Y, Kunisawa J.
  • 学会等名: AAI (The American Association of Immunologists) Annual Meeting (Immunology 2016)
  • 発表場所: Seattle, USA
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] Essential role of inducible bronchus-associated lymphoid tissue genesis for the induction of antigen-specific immune response by Ag85B-hPIV2-based anti-tuberculosis vaccine in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Wada Y, Matsumoto N, Shimojou M, Hirata S, Nasu A, Suzuki H, Hosomi K, Ogami K, Tsujimura Y, Kawano M, Nosaka T, Yasutomi Y, Kunisawa J.
  • 学会等名: 第9回次世代アジュバント研究会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府・豊中市）
  • 年月日: 2016-01-19
• [学会発表] Factors that define the F protein specificity of the parainfluenza virus HN protein. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsurudome M, Ito M, Nishio M, Komada H, Nosaka T.
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] Expression of SH3BP5, LMO3 and SNAP25 in diffuse large B-cell Lymphoma cells and association with clinical features. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Yamaguchi M, Miyazaki K, Imai H, Ono R, Nosaka T, Katayama N.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] The F specificity of the Parainfluenza virus HN is not defined solely by the primary structure of the HN stalk domain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsurudome M, Ito M, Nishio M, Nosaka T.
  • 学会等名: Negative Strand Virus Meeting 2015
  • 発表場所: Siena, Italy
  • 年月日: 2015-06-14
  • 国際学会
• [学会発表] Immunological diversity of mucosa-associated lymphoid tissues for the development of mucosal vaccine. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Matsumoto N, Shimojou M, Suzuki H, Fukuyama S, Sato S, Ogami K, Tsujimura Y, Kawano M, Nosaka T, Kiyono H, Yasutomi Y, Kunisawa J.
  • 学会等名: 第8回次世代アジュバント研究会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター
  • 年月日: 2015-01-20
• [学会発表] Expression of LMO3 and SNAP25 in diffuse large B-cell lymphoma cells and its relation to clinical features. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Yamaguch M, Miyazaki K, Imai H, Yokoe K, Ono R, Nosaka T, Katayama N.
  • 学会等名: 56th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-12-06 – 2014-12-09
• [学会発表] パラインフルエンザウイルスのHNとFの機能的相互作用の分子機構： Fとの相互作用における HNのHead領域の役割. (2014)
  • 著者名/発表者名: 鶴留雅人、伊藤守弘、大塚順平、駒田洋、西尾 真智子、野阪哲哉.
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜会議センター
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] Analysis of novel molecular mechanisms leading to an aberrant self-renewal by Plzf in leukemogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Masuya M, Katayama N, Nosaka T.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.medic.mie-u.ac.jp/microbiol/