mTORの癌幹細胞・低酸素/低栄養状態での放射線抵抗性への寄与の解明

• 研究課題/領域番号: 26293271
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 細井 義夫 東北大学, 医学系研究科, 教授 (50238747)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 15,860千円 (直接経費: 12,200千円、間接経費: 3,660千円); 2017年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2015年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2014年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
• キーワード: 放射線 / 低酸素 / 低栄養 / mTOR

研究成果の概要

培養ヒト肝癌細胞であるHepG2細胞およびHuH6細胞が、低栄養状態で培養することによりmTORが活性化する事を新たに見出した。これらの肝癌細胞は低栄養状態で放射線高感受性となった。正常ヒト線維芽細胞LM217は低影響状態でmTORは不活性化し放射線抵抗性が誘導された。LM217細胞では低酸素状態単独に比べ低酸素状態＋低栄養状態ではより放射線抵抗性になり、AMPK活性とATMの発現が亢進した。siRNAを用いてAMPKをノックダウンするとATMの発現は低下し、放射線感受性は低下した。低酸素状態＋低栄養状態での放射線抵抗性の原因はAMPKを介したATMの発現亢進であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Knockdown of AMPKα decreases ATM expression and increases radiosensitivity under hypoxia and nutrient starvation in an SV40-transformed human fibroblast cell line, LM217. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Hashimoto T, Urushihara Y, Shiga S, Takeda K, Jingu K, Hosoi Y.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 号: 4 ページ: 2566-2572
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.141
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A chemical modulator of p53 transactivation that acts as a radioprotective agonist. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akinori Morita, Ippei Takahashi, Megumi Sasatani, Shin Aoki, Bing Wang, Shinya Ariyasu, Kaoru Tanaka, Tetsuji Yamaguchi, Akiko Sawa, Yurie Nishi, Tatsuro Teraoka, Shohei Ujita, Yosuke Kawate, Chihiro Yanagawa, Keiji Tanimoto, Atsushi Enomoto, Mitsuru Nenoi, Kenji Kamiya, Yasushi Nagata, Yoshio Hosoi and Toshiya Inaba
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 17 号: 2 ページ: 432-442
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-16-0554
  • NAID: 120006552353
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NSAIDs diclofenac, indomethacin, and meloxicam highly upregulate expression of ICAM-1 and COX-2 induced by X-irradiation in human endothelial cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Y Uehara, Y Murata, S Shiga, Y Hosoi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 479 号: 4 ページ: 847-852
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.09.120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of mTORC1 under nutrient starvation conditions increases cellular radiosensitivity in human liver cancer cell lines, HepG2 and HuH6. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Uehara Y, Hosoi Y
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 468 ページ: 684-490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of β-catenin and STAT3 with curcumin analog suppresses gastric carcinogenesis in vivo: a novel candidate for gastric cancer treatment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uehara Y, Inoue M, Fukuda K, Yamakoshi H, Hosoi Y, Kanda H, Oshima M, Iwabuchi Y, Shibata H
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 18 ページ: 774-783
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] メトホルミン、ラパマイシンなどエネルギー代謝に関わる経路の制御による放射線増感の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 細井義夫
  • 学会等名: 第19回癌治療増感研究シンポジウム
  • 発表場所: 奈良県文化会館（奈良市）
  • 年月日: 2017-02-03
• [学会発表] 低酸素および低栄養状態のヒト線維芽細胞におけるAMPKによる放射線抵抗性の増加 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村田泰彦、橋本拓磨、志賀壮一郎、武田一也、細井義夫
  • 学会等名: 第55回 日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会
• [学会発表] AMPKを介した低栄養状態による低酸素状態の放射線抵抗性の増強 (2017)
  • 著者名/発表者名: 細井義夫
  • 学会等名: 第23回癌治療増感研究会
• [学会発表] 低酸素および低栄養状態のヒト線維芽細胞におけるAMPKの活性化は放射線抵抗性を増加させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 村田泰彦、橋本拓磨、志賀壮一郎、武田一也、細井義夫
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第60回大会
• [学会発表] AMPKを介した低栄養状態による低酸素状態の放射線抵抗性の増強 (2017)
  • 著者名/発表者名: 細井義夫、村田泰彦、橋本拓磨、志賀壮一郎、武田一也
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第30回大会
• [学会発表] ヒト肝癌細胞HepG2とHuH6おける低栄養状態によるmTORC1活性化と放射線増感 (2016)
  • 著者名/発表者名: 細井義夫、村田泰彦、志賀壮一郎
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第29回学術大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2016-11-25
• [学会発表] ヒト肝癌細胞における低栄養状態によるmTORC1の活性化は放射線感受性を増加させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 村田泰彦、志賀壮一郎、細井義夫
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第59回大会
  • 発表場所: JRSアステールプラザ（広島市中区）
  • 年月日: 2016-10-26
• [学会発表] 低栄養状態のヒト肝癌細胞におけるmTORC1の活性化による放射線感受性の増加 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村田泰彦、志賀壮一郎、細井義夫
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会
  • 発表場所: I-siteなんば（大阪市）
  • 年月日: 2016-07-15
• [学会発表] Effects of nutrient starvation condition on radiosensitivity of cultured cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Murata, Yoshihiko Uehara, Yoshio Hosoi
  • 学会等名: 15th International Congress of Radiation Research (ICRR)
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center, Kyoto
  • 年月日: 2015-05-25
  • 国際学会
• [学会発表] Synergistic effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NDAIDs) and ionizing radiation on ICAM-1 expression in HUVECs. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiko Uehara, Yasuhiko Murata, Yoshio Hosoi
  • 学会等名: 15th International Congress of Radiation Research (ICRR)
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center, Kyoto
  • 年月日: 2015-05-25
  • 国際学会
• [学会発表] 低栄養状態が培養細胞の放射線感受性に及ぼす影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 細井義夫、村田泰彦、上原芳彦
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第27回学術大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市
  • 年月日: 2014-12-11 – 2014-12-13