大腸癌発癌pathwayから検証した大腸癌前癌病変の非侵襲的血清診断法の確立

• 研究課題/領域番号: 26293301
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 楠 正人 三重大学, 医学系研究科, 教授 (50192026)
• 研究分担者: 問山 裕二 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (00422824) ; 井上 靖浩 三重大学, 医学系研究科, 客員准教授 (20324535) ; 毛利 靖彦 三重大学, 医学系研究科, 客員准教授 (70345974) ; 沖上 正人 三重大学, 医学系研究科, リサーチアソシエイト (90722596)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 15,470千円 (直接経費: 11,900千円、間接経費: 3,570千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2015年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2014年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 大腸癌 / 早期診断 / バイオマーカー / 非侵襲的バイオマーカー / miRNA / エキソソーム / 診断 / microRNA / 早期診断マーカー / 大腸腺腫 / 血清マーカー / microRNAs / トランスレーショナルリサーチ / 小腸大腸肛門外科学

研究成果の概要

本研究の目的は複数の大腸癌発癌過程(前癌病変から癌病変)特異的microRNAs を網羅的解析し、分泌されたそれらのmicroRNAs が血清で検出できるか否かを検証することで、あらゆる癌発生過程を踏まえた散発性大腸癌の血清早期診断マーカーを同定することである。
実際、我々は血液検体を用いた網羅的解析からmiR-1290を同定し、血清miR-1290発現を用いた大腸癌患者、大腸腺腫患者の診断能はそれぞれAUC=0.83, AUC=0.718であり、極めて有効な大腸癌早期診断血清マーカーであった。さらに大腸癌患者における組織miR-1290高発現なら発現に比べ良好な予後診断マーカーであった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究結果を用いることで、大腸癌ならびにその前駆病変を早期に診断・同定しうる可能性が考慮された。

研究成果

• [雑誌論文] Lymphocyte-C-reactive Protein Ratio as Promising New Marker for Predicting Surgical and Oncological Outcomes in Colorectal Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okugawa Y, Toiyama Y, Yamamoto A, Shigemori T, Ide S, Kitajima T, Fujikawa H, Yasuda H, Hiro J, Yoshiyama S, Yokoe T, Saigusa S, Tanaka K, Shirai Y, Kobayashi M, Ohi M, Araki T, McMillan DC, Miki C, Goel A, Kusunoki M
  • 雑誌名: Ann Surg. 2019 Feb 16. 巻: Feb 号: 2 ページ: 16-16
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000003239
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical Implications of Pretreatment: Lymphocyte-to-Monocyte Ratio in Patients With Rectal Cancer Receiving Preoperative Chemoradiotherapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto A, Toiyama Y, Okugawa Y, Oki S, Ide S, Saigusa S, Araki T, Kusunoki M.
  • 雑誌名: Dis Colon Rectum. 巻: 62(2) 号: 2 ページ: 171-180
  • DOI: 10.1097/dcr.0000000000001245
  • 査読あり
• [雑誌論文] AZIN1 RNA editing confers cancer stemness and enhances oncogenic potential in colorectal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeyasu Kunitoshi、Okugawa Yoshinaga、Toden Shusuke、Miyoshi Jinsei、Toiyama Yuji、Nagasaka Takeshi、Takahashi Naoki、Kusunoki Masato、Takayama Tetsuji、Yamada Yasuhide、Fujiwara Toshiyoshi、Chen Leilei、Goel Ajay
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 号: 12 ページ: 99976-99976
  • DOI: 10.1172/jci.insight.99976
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic impact of sarcopenia and its correlation with circulating miR-21 in colorectal cancer patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okugawa Y, Yao L, Toiyama Y, Yamamoto A, Shigemori T, Yin C, Omura Y, Ide S, Kitajima T, Shimura T, Fujikawa H, Yasuda H, Hiro J, Yoshiyama S, Kobayashi M, Tanaka K, Inoue Y, Araki T, Miki C, Kusunoki M.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 39 ページ: 1555-1564
  • DOI: 10.3892/or.2018.6270
  • 査読あり
• [雑誌論文] MiR-139-5p as a novel serum biomarker for recurrence and metastasis in colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi J, Toden S, Yoshida K, Toiyama Y, Alberts SR, Kusunoki M, Sinicrope FA, Goel A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: - 号: 1 ページ: 43393-43393
  • DOI: 10.1038/srep43393
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CCAT1 and CCAT2 long noncoding RNAs, located within the 8q.24.21 ‘gene desert’, serve as important prognostic biomarkers in colorectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Ozawa T, Matsuyama T, Toiyama Y, Takahashi N, Ishikawa T, Uetake H, Yamada Y, Kusunoki M, Calin G, Goel A.
  • 雑誌名: Annals of Oncology. 巻: 28 号: 8 ページ: 1882-1888
  • DOI: 10.1093/annonc/mdx248
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Panel of Methylated MicroRNA Biomarkers for Identifying High-Risk Patients With Ulcerative Colitis-Associated Colorectal Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toiyama Y, Okugawa Y, Tanaka K, Araki T, Uchida K, Hishida A, Uchino M, Ikeuchi H, Hirota S, Kusunoki M, Boland CR, Goel A.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 153 号: 6 ページ: 1634-1646
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.08.037
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Successful identification of a predictive biomarker for lymph node metastasis in colorectal cancer using a proteomic approach. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Toiyama Y, Otake K, Ide S, Imaoka H, Okigami M, Okugawa Y, Fujikawa H, Saigusa S, Hiro J, Kobayashi M, Ohi M, Tanaka K, Inoue Y, Kobayashi Y, Mohri Y, Kobayashi I, Goel A, Kusunoki M.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8 号: 63 ページ: 106935-106947
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22149
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating microRNA-1290 as a novel diagnostic and prognostic biomarker in human colorectal cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Imaoka H, Toiyama Y, Fujikawa H, Hiro J, Saigusa S, Tanaka K, Inoue Y, Mohri Y, Mori T, Kato T, Toden S, Goel A, Kusunoki M.
  • 雑誌名: Ann Oncol. 巻: 27(10） 号: 10 ページ: 1879-1886
  • DOI: 10.1093/annonc/mdw279
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-7 Is Associated with Malignant Potential and Poor Prognosis in Human Colorectal Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagano Y, Toiyama Y, Okugawa Y, Imaoka H, Fujikawa H, Yasuda H, Yoshiyama S, Hiro J, Kobayashi M, Ohi M, Araki T, Inoue Y, Mohri Y, Kusunoki M.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 36(12) ページ: 6521-6526
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic Potential of Cell-Free and Exosomal MicroRNAs in the Identification of Patients with High-Risk Colorectal Adenomas. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uratani R, Toiyama Y, Kitajima T, Kawamura M, Hiro J, Kobayashi M, Tanaka K, Inoue Y, Mohri Y, Mori T, Kato T, Goel A, Kusunoki M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11(10) 号: 10 ページ: e0160722-e0160722
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0160722
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] miRNA-503 Promotes Tumor Progression and Is Associated with Early Recurrence and Poor Prognosis in Human Colorectal Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Noguchi T, Toiyama Y, Kitajima T, Imaoka H, Hiro J, Saigusa S, Tanaka K, Inoue Y, Mohri Y, Toden S, Kusunoki M
  • 雑誌名: Oncology. 巻: 90(4) 号: 4 ページ: 221-231
  • DOI: 10.1159/000444493
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating cell-free microRNAs as biomarkers for colorectal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Toiyama Y, Tanaka K, Inoue Y, Mohri Y, Kusunoki M.
  • 雑誌名: Surg Today. 巻: 46 ページ: 13-24
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SIGNIFICANCE OF NONCODING RNAS IN COLORECTAL CANCER: REVIEW (2015)
  • 著者名/発表者名: Toiyama Y, Kusunoki M.
  • 雑誌名: 日本外科学会雑誌 巻: 116 ページ: 360-365
  • NAID: 110010006639
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum miR-200c is a novel prognostic and metastasis-predictive biomarker in patients with colorectal cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toiyama Y, Hur K, Tanaka K, Inoue Y, Kusunoki M, Boland CR, Goel A.
  • 雑誌名: Ann Surg. 巻: 259 号: 4 ページ: 735-743
  • DOI: 10.1097/sla.0b013e3182a6909d
  • 査読あり
• [雑誌論文] An update on microRNAs as colorectal cancer biomarkers: where are we and what's next? (2014)
  • 著者名/発表者名: Okugawa Y, Toiyama Y, Goel A.
  • 雑誌名: Expert Rev Mol Diagn. 巻: 14 号: 8 ページ: 999-1021
  • DOI: 10.1586/14737159.2014.946907
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methylation and microRNA biomarkers for noninvasive detection of gastric and colorectal cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toiyama Y, Okugawa Y, Goel A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 455 ページ: 43-57
  • 査読あり
• [学会発表] 大腸腺腫患者における非侵襲的診断マーカーとしての血清およびエクソソームmicro RNA の比較検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 北嶋貴仁、問山裕二、志村匡信、今岡裕基、沖上正人、安田裕美、奥川喜永、大北喜基、吉山繁幸、廣純一郎、三枝晋、井上幹大、小林美奈子、大井正貴、荒木俊光、田中光司、 井上靖浩、内田恵一、毛利靖彦、楠 正人
  • 学会等名: 第87回大腸癌研究会
• [学会発表] Diagnostic potential of serum and exosomal microRNAs for patients with pre-malignant lesions of colorectal cancer:Detection of adenoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uratani R,Toiyama Y,Kitajima T,Fujikawa H,Hiro J,Kobayashi M,Tanaka K,Inoue Y,Mohri Y,Mori T,Kato T,Goel A,Kusunoki M
  • 学会等名: AACR Annual Meeting , Washington,D.C., USA, April 4,2017
  • 国際学会
• [学会発表] 消化管悪性腫瘍におけるBDNF/TrkB axisの腹膜播種進展における機序解明と，治療標的としての可能性. (2017)
  • 著者名/発表者名: 奥川喜永、問山裕二、楠 正人
  • 学会等名: 第15回日本消化器外科学会大会
• [学会発表] The clinical significance of epigenetic microRNA-137 silencing in patients with ulcerative colitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toiyama Y, Okugawa Y , Hur K ,Tanaka K, Araki T, Uchida K , Uchino M , Ikeuchi H , Hirota S , Kusunoki M ,Boland CR, Goel A
  • 学会等名: AACR Annual Meeting , Washington,D.C., USA, April 4,2017
  • 国際学会
• [学会発表] Preoperative evaluation of heat shock protein 47 expression to identify patients with colorectal cancer with lymph node metastasis and poor prognosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Toiyama Y, Okugawa Y, Ichikawa T, Nagano Y, Oki S, Imaoka H, Okigami M, Fujikawa H, Hiro J, Saigusa S, Kobayashi M, Inoue Y, Mohri Y, Kusunoki M
  • 学会等名: 2017 Gastrointestinal Cancers Symposium San Francisco, California, USA, Jan 21, 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 大腸癌組織におけるmicroRNA-7発現レベルと臨床病理学的意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長野 由佳, 問山 裕二, 今岡 裕基, 藤川 裕之, 廣 純一郎, 小林 美奈子, 田中 光司, 井上 靖浩, 毛利 靖彦, 楠 正人
  • 学会等名: 日本消化器外科学会総会 71回
  • 発表場所: アスティ徳島(徳島県、徳島市)
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] 大腸癌早期診断および予後マーカーとしてのcirculating microRNA-1290 (2016)
  • 著者名/発表者名: 今岡 裕基, 問山 裕二, 藤川 裕之, 三枝 晋, 廣 純一郎, 小林 美奈子, 井上 靖浩, 田中 光司, 毛利 靖彦, 楠 正人
  • 学会等名: 日本消化器外科学会総会 71回
  • 発表場所: アスティ徳島(徳島県、徳島市)
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] 大腸癌におけるmicroRNA-1290発現の機能的ならびに臨床病理学的意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 今岡 裕基, 問山 裕二, 長野 由佳, 浦谷 亮, 森 浩一郎, 沖 哲, 藤川 裕之, 三枝 晋, 廣 純一郎, 小林 美奈子, 大井 正貴, 荒木 俊光, 田中 光司, 井上 靖浩, 毛利 靖彦, 楠 正人
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会 116回
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府、大阪市)
  • 年月日: 2016-04-14
• [学会発表] 大腸腺腫患者の非侵襲的診断マーカー 血清およびエクソソームmicro RNAの比較検討から (2016)
  • 著者名/発表者名: 浦谷 亮, 問山 裕二, 北嶋 貴仁, 森 浩一郎, 沖 哲, 今岡 裕基, 藤川 裕之, 廣 純一郎, 三枝 晋, 小林 美奈子, 大井 正貴, 荒木 俊光, 田中 光司, 井上 靖浩, 毛利 靖彦, 森 孝郎, 加藤 俊夫, 楠 正人
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会抄録集 116回
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府、大阪市)
  • 年月日: 2016-04-14
• [学会発表] 下部消化管 大腸癌における血清miR-203の臨床病理学的意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 問山 裕二, 浦谷 亮, 沖 哲, 川村 幹雄, 藤川 裕之, 奥川 喜永, 廣 純一郎, 三枝 晋, 小林 美奈子, 荒木 俊光, 大井 正貴, 田中 光司, 井上 靖浩, 毛利 靖彦, 楠 正人
  • 学会等名: 日本外科学会定期学術集会抄録集 116回
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府、大阪市)
  • 年月日: 2016-04-14
• [学会発表] 臨床外科に役立つ診断と治療のイノベーション 大腸癌バイオマーカーとしてのmicroRNAs (2015)
  • 著者名/発表者名: 問山 裕二(三重大学 消化管・小児外科), 井上 靖浩, 田中 光司, 浦谷 亮, 森 浩一郎, 今岡 裕基, 志村 匡信, 藤川 裕之, 三枝 晋, 廣 純一郎, 小林 美奈子, 大井 正貴, 荒木 俊光, 毛利 靖彦, 楠 正人
  • 学会等名: 日本臨床外科学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場[福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2015-11-26
• [学会発表] 大腸がんバイオマーカー 大腸癌における診断および予後予測マーカーとしての血清miR-1290発現の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 今岡 裕基(三重大学 大学院医学系研究科), 問山 裕二, 浦谷 亮, 森 浩一郎, 志村 匡信, 藤川 裕之, 三枝 晋, 廣 純一郎, 小林 美奈子, 大井 正貴, 荒木 俊光, 田中 光司, 井上 靖浩, 毛利 靖彦, 楠 正人
  • 学会等名: 日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府・京都市）
  • 年月日: 2015-10-29
• [学会発表] 大腸がんバイオマーカー 大腸癌患者における転移ならびに予後診断マーカーとしての転移巣由来血清microRNA-203 (2015)
  • 著者名/発表者名: 問山 裕二(三重大学 大学院医学系研究科消化管・小児外科), 今岡 裕基, 井出 正造, 志村 匡信, 安田 裕美, 藤川 裕之, 廣 純一郎, 三枝 晋, 小林 美奈子, 荒木 俊光, 大井 正貴, 田中 光司, 井上 靖浩, 毛利 靖彦, 楠 正人
  • 学会等名: 日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府・京都市）
  • 年月日: 2015-10-29
• [学会発表] 大腸癌治療におけるバイオマーカー 早期大腸癌診断に向けての大腸腺腫患者血清microRNAs発現の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 問山 裕二、北嶋 貴仁, 今岡 裕基, 近藤 哲, 井出 正造, 川村 幹雄, 川本 文, 奥川 喜永, 廣 純一郎, 三枝 晋, 小林 美奈子, 大井 正貴, 田中 光司, 井上 靖浩, 毛利 靖彦, 楠 正人
  • 学会等名: 日本大腸肛門病学会
  • 発表場所: 横浜ベイホテル東急
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-08
• [学会発表] 大腸癌転移、予後診断マーカーとしての血清マイクロRNA (2014)
  • 著者名/発表者名: 問山 裕二、井上 靖浩, 沖上 正人, 川村 幹雄, 川本 文, 奥川 喜永, 三枝 晋, 廣 純一郎, 田中 光司, 毛利 靖彦, Boland C. Richard, Goel Ajay, 楠 正人
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27