慢性疼痛発現における脳内報酬・快楽ネットワーク異常応答の解明

• 研究課題/領域番号: 26293346
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 麻酔科学
• 研究機関: 星薬科大学
• 研究代表者: 成田 年 星薬科大学, 薬学部, 教授 (40318613)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 12,740千円 (直接経費: 9,800千円、間接経費: 2,940千円); 2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2015年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2014年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
• キーワード: 中脳辺縁ドパミン神経 / 疼痛制御 / モルヒネ / エピジェネティクス / オプトジェネティクス / DREADD / 中脳ドパミン神経 / 側坐核 / 神経科学 / 疼痛

研究成果の概要

神経障害性疼痛およびがん性疼痛下において、電気生理学的手法により中脳辺縁ドパミン神経の神経活動が著しく低下していることを明らかにした。このような条件下、光遺伝学的手法ならびに薬理遺伝学的手法を駆使した中脳辺縁ドパミン神経系の特異的活性化制御により一過性の除痛効果が得られた。一方、中脳辺縁ドパミン神経の投射先である側坐核領域において、神経障害性疼痛下でmiR-200b/429の発現低下を伴ったDnmt3aの発現増加が引き起こされていることを明らかにした。さらに、この側坐核領域において、DNAメチル化の亢進を伴ったPde10a遺伝子の著しい発現低下が引き起こされていることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Extracellular N-acetylaspartylglutamate released in the nucleus accumbens modulates the pain sensation: Analysis using a microdialysis/mass spectrometry integrated system (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Sugiura Y, Sugiyama E, Narita M, Navratilova E, Kondo T, Uchiyama N, Yamanaka A, Kuzumaki N, Porreca F, Narita M
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 14 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1177/1744806918754934
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of ventral tegmental area dopaminergic neurons reverses pathological allodynia resulting from nerve injury or bone cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Moe、Narita Michiko、Hamada Yusuke、Yamashita Akira、Tamura Hideki、Ikegami Daigo、Kondo Takashige、Shinzato Tatsuto、Shimizu Takatsune、Fukuchi Yumi、Muto Akihiro、Okano Hideyuki、Yamanaka Akihiro、Tawfik Vivianne L、Kuzumaki Naoko、Navratilova Edita、Porreca Frank、Narita Minoru
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 14 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1177/1744806918756406
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 特異的神経制御研究が照らし出す運動療法の未来：脳内報酬ドパミン系神経ネットワークの重要性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 若泉謙太、近藤貴茂、濱田祐輔、成田 年
  • 雑誌名: ペインクリニック 巻: 38 ページ: 580-589
• [雑誌論文] 慢性疼痛下における脳内報酬系の破綻の分子メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 濱田祐輔、渡邉 萌、成田道子、葛巻直子、成田 年
  • 雑誌名: ペインクリニック 巻: 38 ページ: 1625-1633
• [雑誌論文] 脳内エピジェネティクス変動に基づく慢性疼痛病態の包括的管理 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邉 萌、五十嵐勝秀、成田 年
  • 雑誌名: 麻酔 巻: 66
• [雑誌論文] Involvement of mesolimbic dopaminergic network in neuropathic pain relief by treadmill exercise: A study for specific neural control with gi-dreadd in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wakaizumi K, Kondo T, Hamada Y, Narita M, Kawabe R, Narita H, Watanabe M, Kato S, Senba E, Kobayashi K, Kuzumaki N, Yamanaka A, Morisaki H, *Narita M
  • 雑誌名: Mol Pain 巻: 12 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1177/1744806916681567
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 痛みの記憶とエピジェネティクス (2016)
  • 著者名/発表者名: 成田 年, 五十嵐勝秀, 田村英紀, 成田道子, 葛巻直子, 田中隆治
  • 雑誌名: Locomotive Pain frontier 巻: 5 ページ: 14-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] 慢性疼痛におけるエピジェネティクス機構の理解 (2016)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 雑誌名: 痛みの Clinical Neuroscience 巻: 71 ページ: 1006-1011
  • 査読あり
• [雑誌論文] 痛みの難治化におけるエピジェネティクス解析の重要性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池上大悟、五十嵐勝秀、大塚まき、葛巻直子、成田 年
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 147 号: 4 ページ: 225-229
  • DOI: 10.1254/fpj.147.225
  • NAID: 130005143845
  • ISSN: 0015-5691, 1347-8397
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in the expression of IL-6-mediated microRNAs in the dorsal root ganglion under neuropathic pain in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hori N, Narita M, Yamashita A, Horiuchi H, Hamada Y, Kondo T, Watanabe M, Igarashi K, Kawata M, Shibasaki M, Yamazaki M, Kuzumaki N, Inada E, Ochiya T, Iseki M, Mori T, Narita M.
  • 雑誌名: Synapse 巻: なし 号: 8 ページ: 21902-21902
  • DOI: 10.1002/syn.21902
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced Adult Hippocampal Neurogenesis and Cognitive Impairments following Prenatal Treatment of the Antiepileptic Drug Valproic Acid (2015)
  • 著者名/発表者名: Juliandi B, Tanemura K, Igarashi K, Tominaga T, Furukawa Y, Otsuka M, Moriyama N, Ikegami D, Abematsu M, Sanosaka T, Tsujimura K, Narita M, Kanno J, Nakashima K
  • 雑誌名: Stem Cell Rep 巻: 5 号: 6 ページ: 996-1009
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2015.10.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetic mechanisms of chronic pain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Descalzi G, Ikegami D, Ushijima T, Nestler EJ, Zachariou V, Narita M.
  • 雑誌名: Trends Neurosci. 巻: 38(4) 号: 4 ページ: 237-246
  • DOI: 10.1016/j.tins.2015.02.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peripheral opioid antagonist enhances the effect of anti-Tumor drug by blocking a cell growth-suppressive pathway in vivo (2015)
  • 著者名/発表者名: Masami Suzuki, Fumiko Chiwaki, Yumi Sawada, Maho Ashikawa, Kazuhiko Aoyagi, Takeshi Fujita, Kazuyoshi Yanagihara, Masayuki Komatsu, Minoru Narita, Tsutomu Suzuki, Hiroshi Nagase, Ryoji Kushima, Hiromi Sakamoto, Takeo Fukagawa, Hitoshi Katai, Hitoshi Nakagama, Teruhiko Yoshida, Yasuhito Uezono, Hiroki Sasaki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 10 号: 4 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0123407
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pain and emotional dysregulation: Cellular memory due to pain (2015)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Watanabe M, Hamada Y, Tamura H, Ikegami D, Kuzumaki N, Igarashi K.
  • 雑誌名: Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. 巻: 35 ページ: 89-95
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 慢性疼痛におけるエピジェネティクス研究の最前線 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河田美穂、葛巻直子、成田 年
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 255 ページ: 677-682
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic mechanisms of chronic pain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Descalzi G, Ikegami D, Ushijima T, Nestler EJ, Zachariou V, Narita M
  • 雑誌名: Trends Neurosci 巻: 38 ページ: 237-46
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Peripheral opioid antabonist enhances the effect of anti-tumor drug by blocking a cell growth-suppressive pathway in vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Chiwaki F, Sawada Y, Ashikawa M, Aoyagi K, Fujita T, Yanagihara K, Komatsu M, Narita M, Suzuki T, Nagase H, Kushima R, Sakamoto H, Fukagawa T, Katai H, Nakagama H, Yoshida T, Uezono Y, Sasaki H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuropathic pain-like stimuli change the expression of ribosomal proteins in the amygdala: genome-wide search for a “pain-associated anxiety-related factor” (2015)
  • 著者名/発表者名: Saisu H, Igarashi K, Narita M, Ikegami D, Kuzumaki N, Wajima K, Nakagawa T, Narita M.
  • 雑誌名: Jpn. J. Pharm. Palliat. Care Sci 巻: 未定
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Possible involvement of activated locus coeruleus-noradrenergic neurons in pain-related sleep disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koh K, Hamada A, Hamada Y, Yanase M, Sakaki M, Someya K, Narita M, Kuzumaki N, Ikegami D, Sakai H, Iseki M, Inada E, Narita M
  • 雑誌名: Neurosci lett 巻: 589 ページ: 200-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of Moesin in the Development of Morphine Analgesic Tolerance through P-glycoprotein at the Blood-Brain Barrier. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobori T, Fujiwara S, Miyagi K, Harada S, Nakamoto K, Nakagawa T, Takahashi H, Narita M, Tokuyama S.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 29 ページ: 482-9
  • NAID: 130004933556
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Orally active opioid μ/δ dual agonist MGM-16, a derivative of the indole alkaloid mitragynine, exhibits potent antiallodynic effect on neuropathic pain in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Narita M, Muramatsu N, Nakayama T, Misawa K, Kitajima M, Tashima K, Devi LA, Suzuki T, Takayama H, Horie S.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 巻: 348 号: 3 ページ: 383-392
  • DOI: 10.1124/jpet.113.208108
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Astrocytic activation in the anterior cingulate cortex is critical for sleep disorder under neuropathic pain. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Hamada A, Suhara Y, Kawabe R, Yanase M, Kuzumaki N, Narita M, Matsui R, Okano H, Narita M.
  • 雑誌名: Synapse 巻: 68 号: 6 ページ: 235-247
  • DOI: 10.1002/syn.21733
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in circadian rhythm for mRNA expression of melatonin 1A and 1B receptors in the hypothalamus under a neuropathic pain-like state. (2014)
  • 著者名/発表者名: Odo M, Koh K, Takada T, Yamashita A, Narita M, Kuzumaki N, Ikegami D, Sakai H, Iseki M, Inada E, Narita M.
  • 雑誌名: Synapse 巻: 68 号: 4 ページ: 153-158
  • DOI: 10.1002/syn.21728
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanisms of cisplatin-induced muscle atrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, Sagara A, Arakawa K, Sugiyama R, Hirosaki A, Takase K, Jo A, Sato K, Chiba Y, Yamazaki M, Matoba M, Narita M
  • 雑誌名: Toxicol Appl Pharmacol 巻: 278 号: 2 ページ: 190-199
  • DOI: 10.1016/j.taap.2014.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Augmented bronchial smooth muscle contractility induced by aqueous cigarette smoke extract in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, Watanabe A, Fujita A, Misawa M, Narita M, Chiba Y.
  • 雑誌名: J Smooth Muscle Res. 巻: 50 ページ: 39-47
  • NAID: 130004432186
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Distribution of aquaporin genes and selection of individual reference genes for quantitative real-time RT-PCR analysis in multiple tissues of the mouse. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, Sato K, Kai Y, Shoji T, Hasegawa S, Nishizaki M, Sagara A, Yamashita A, Narita M.
  • 雑誌名: Can J Physiol Pharmacol 巻: 92 号: 9 ページ: 789-796
  • DOI: 10.1139/cjpp-2014-0157
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neutrophil recruitment is critical for 5-fluorouracil-induced diarrhea and the decrease in aquaporins in the colon. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, Sagara A, Matsumoto K, Jo A, Hirosaki A, Takase K, Sugiyama R, Sato K, Ikegami D, Horie S, Matoba M, Narita M.
  • 雑誌名: Pharmacol Res. 巻: 87 ページ: 71-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pharmacological characterization of standard analgesics on oxaliplatin-induced acute cold hypersensitivity in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Zhao M, Nakamura S, Miyake T, So K, Shirakawa H, Tokuyama S, Narita M, Nakagawa T, Kaneko S.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 124 ページ: 514-7
  • NAID: 130003391509
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Kappa-Opioids inhibit tumor angiogenesis by suppressing VEGF signaling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamizu K, Furuta S, Hamada Y, Yamashita A, Kuzumaki N, Narita M, Doi K, Katayama S, Nagase H, Yamashita JK, Narita M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 3 号: 1 ページ: 3213-3213
  • DOI: 10.1038/srep03213
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脳内痛み感受性細胞の同定と人工的制御の試み (2017)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 学会等名: 第90回 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] Complex interplay between pain relief and opioid addiction: chronic pain diminishes the mesolimbic dopaminergic network (2017)
  • 著者名/発表者名: Narita M
  • 学会等名: Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP) 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 脳内エピジェネティクス変動に基づく慢性疼痛病態の統合的理解 (2017)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 学会等名: 日本麻酔科学会 第64回学術集会
• [学会発表] 疾患細胞薬理学：疼痛感受性細胞及び鎮痛薬感受性細胞の同定/解析と人為的制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Epigenetic modifications in chronic pain syndromes (2016)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 学会等名: IASP 2016
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] Neuropathic pain negatively modulates mesolimbic dopaminergic transmission related to suppression of the analgesic potency and abuse potential of morphine (2016)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 学会等名: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: ソウル
  • 年月日: 2016-07-02
• [学会発表] パシフィコ横浜 (2016)
  • 著者名/発表者名: 葛巻 直子、成田 年
  • 学会等名: 日本薬学会第136回年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-29
• [学会発表] 光遺伝学や薬理遺伝学を用いた痛みの研究の最前線：慢性疼痛発現機序探索のための“痛みネットワーク”や“痛みオンセル”解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] 慢性疼痛と細胞記憶 (2015)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 学会等名: 第29回日本ニューロモデュレーション学会
  • 発表場所: 都市センターホテル（東京）
  • 年月日: 2015-04-25
• [学会発表] 難治性疼痛発現機序探索のための“痛みネットワーク”解析に連動した複合型オミクス解析：ケミカルジェネティクスシステムやゲノムワイド解析の応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 学会等名: 第88 回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
  • 招待講演
• [学会発表] エピジェネティクス修飾異常に伴う”痛みの細胞記憶”の形成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 学会等名: 第9回臨床ストレス応答学会大会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-02
  • 招待講演
• [学会発表] 疼痛分子神経科学領域の次世代型研究の提案 (2014)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 学会等名: 第36回日本疼痛学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-06-20 – 2014-06-21
  • 招待講演
• [学会発表] Pain-induced epigenetic cell modification and significance of primary pain-control (2014)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 学会等名: IASP 15th World Congress on Pain
  • 発表場所: Buenos Aires
  • 年月日: 2014-06-06 – 2014-06-11
  • 招待講演
• [図書] δ-opioids and Neurogenesis. Neural functions of the Delta-Opioid Receptor (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuzumaki N and Narita M
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: Springer International Publishing
• [図書] 分子病態薬理学I (2014)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 総ページ数: 223
  • 出版者: 京都廣川書店
• [図書] がん疼痛緩和ケア (2014)
  • 著者名/発表者名: 成田 年
  • 総ページ数: 18
  • 出版者: じほう