増殖組織特徴的遺伝子を標的とした革新的眼内増殖抑制治療戦略の体系的構築

• 研究課題/領域番号: 26293374
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 吉田 茂生 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50363370)
• 研究分担者: 石橋 達朗 九州大学, 大学病院, その他 (30150428) ; 中尾 新太郎 九州大学, 大学病院, 助教 (50583027) ; 佐々 由季生 福岡大学, 医学部, 講師 (80580315) ; 池田 康博 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20380389)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円); 2016年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2015年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2014年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 糖尿病網膜症 / 加齢黄斑変性 / ペリオスチン / テネイシンC / 眼内増殖 / 分子標的薬 / 核酸医薬 / 薬物送達 / 網脈絡膜増殖 / 脈絡膜増殖組織

研究成果の概要

後天視覚障害の上位を占める糖尿病網膜症、加齢黄斑変性などの増殖性疾患においては、網膜の上下に生じる線維(血管)増殖組織が主要病態である。我々は、増殖組織の進展に関する遺伝子レベルの知見を蓄え、新しい分子標的療法を開発する目的で、ゲノムワイド遺伝子発現解析を行い、約100の増殖組織特徴的遺伝子群の抽出に成功した。
本研究では、増殖組織特徴的遺伝子群のうち、マトリセルラー蛋白であるペリオスチとテネイシンCを標的とした革新的一本鎖RNAによる分子標的薬を作成し、In vitro、In vivoモデル系で網膜上下の線維血管増殖に対する抑制効果を確認した。両分子標的薬は臨床で使用可能であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Therapeutic Effect of Novel Single-Stranded RNAi Agent Targeting Periostin in Eyes with Retinal Neovascularization (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakama T, Yoshida S
  • 雑誌名: Molecular Therapy - Nucleic Acids 巻: 17 ページ: 1157-1161
  • DOI: 10.1016/j.omtn.2017.01.004
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tenascin-C secreted by transdifferentiated retinal pigment epithelial cells promotes choroidal neovascularization via integrin αV. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y,Ishibashi T.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 96 ページ: 1178-1188
  • DOI: 10.1038/labinvest.2016.99
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tenascin-C promotes angiogenesis in fibrovascular membranes in eyes with proliferative diabetic retinopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Yoshida S
  • 雑誌名: Mol Vis. 巻: 22 ページ: 436-45
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Different roles played by periostin splice variants in retinal neovascularization. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakama T, Yoshida S
  • 雑誌名: Exp Eye Res. 巻: 153 ページ: 133-140
  • DOI: 10.1016/j.exer.2016.10.012
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interleukin-12 inhibits pathological neovascularization in mouse model of oxygen-induced retinopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhou Y, Ishibashi T
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 28140-28140
  • DOI: 10.1038/srep28140
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduced vitreal concentration of periostin after vitrectomy in patients with proliferative diabetic retinopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Tachibana T, Yoshida S, Kobayashi Y, Nakama T, Ishikawa K, Nakao S, Izuhara K, Kono T, Ishibashi T
  • 雑誌名: Acta Ophthalmol 巻: 94
  • DOI: 10.1111/aos.12752
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased vitreous concentrations of MCP-1 and IL-6 after vitrectomy in patients with proliferative diabetic retinopathy: possible association with postoperative macular oedema (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S
  • 雑誌名: Br J Ophthalmol 巻: 99 ページ: 960-966
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2014-306366
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] M2 Macrophages Enhance Pathological Neovascularization in the Mouse Model of Oxygen-Induced Retinopathy (2015)
  • 著者名/発表者名: 1Zhou Y, Yoshida S, Nakao S, Yoshimura T, Kobayashi Y, Nakama T, Kubo Y, Miyawaki K, Yamaguchi M, Ishikawa K, Oshima Y, Akashi K,Ishibashi T
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 56 ページ: 4767-77
  • DOI: 10.1167/iovs.14-16012
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of choroidal fibrovascular membrane formation by new class of RNA interference therapeutic agent targeting periostin (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakama T, Yoshida S, Ishikawa K, Kobayashi Y, Zhou Y, Nakao S, Sassa Y, Oshima Y, Takao K, Shimahara A, Yoshikawa K, Hamasaki T, Ohgi T, Hayashi H, Matsuda A, Kudo A, Nozaki M, Ogura Y, Kuroda M, Ishibashi T.
  • 雑誌名: Gene Ther 巻: 22 ページ: 123-137
  • DOI: 10.1038/gt.2014.112
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Microarray analysis of gene expression in fibrovascular membranes excised from patients with proliferative diabetic retinopathy (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Yoshida S, Kobayashi Y, Zhou Y, Nakama T, Nakao S, Sassa Y, Oshima Y, Niiro H, Akashi K, Kono T, Ishibashi T.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 56 ページ: 932-46
  • DOI: 10.1167/iovs.14-15589
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] マトリセルラー蛋白を標的とした新しい糖尿病網膜症治療薬開発の試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田 茂生
  • 学会等名: 第31回日本糖尿病合併症学会・第22回日本糖尿病眼学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病網膜症・加齢黄斑変性とマトリセルラー蛋白 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田 茂生
  • 学会等名: 第3回 Asahikawa Research & Clinical Hour Ophthalmology
  • 発表場所: 旭川市
  • 年月日: 2016-07-16
  • 招待講演
• [学会発表] 新しい眼内増殖抑制治療開発の試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田 茂生
  • 学会等名: 第三回眼科創薬研究会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2016-06-03
  • 招待講演
• [学会発表] 増殖糖尿病網膜症におけるマトリセルラー蛋白の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田 茂生
  • 学会等名: 第120回日本眼科学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-04-07
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病黄斑浮腫の病態と治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田 茂生
  • 学会等名: 第2回 黄斑疾患セミナーin​ 岡山
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2016-02-06
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病黄斑浮腫の病態 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉田 茂生
  • 学会等名: 網膜硝子体学会 糖尿病網膜症アップデート 〜基礎から臨床まで〜
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-12-18
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病黄斑浮腫-Fundamentals & Diagnosis- (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉田 茂生
  • 学会等名: 糖尿病黄斑浮腫 診断と治療up to date
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-11-29
  • 招待講演
• [学会発表] Inflammation in the pathogenesis of diabetic macular edema (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Yoshida
  • 学会等名: 8th Joint Meeting of Japan-China-Korea Ophthalmologists
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2015-10-18
  • 国際共著/国際学会である / 招待講演
• [学会発表] 眼内血管新生におけるマトリセルラー蛋白の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉田 茂生
  • 学会等名: Retina Research Forum
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-04
  • 招待講演
• [学会発表] Novel molecular-targeted therapies for intraocular proliferation (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Yoshida
  • 学会等名: 7th Chinese Congress of Research in Vision and Ophthalmology
  • 発表場所: Shenyang
  • 年月日: 2015-08-14
  • 国際共著/国際学会である / 招待講演
• [学会発表] 糖尿病網膜症と炎症性サイトカイン (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉田 茂生
  • 学会等名: 第14回 網膜ラウンジ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病網膜症の治療アップデート (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉田 茂生
  • 学会等名: 第21回 響内科眼科糖尿病病診療連携の会
  • 発表場所: 宗像市
  • 年月日: 2015-07-02
  • 招待講演
• [学会発表] 網膜血管新生とマクロファージ (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉田 茂生
  • 学会等名: 第119回日本眼科学会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2015-04-18
  • 招待講演
• [学会発表] Alterations in the vitreous proinflammatorycytokine levels after vitrectomy in patients with proliferative diabetic retinopathy (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Yoshida
  • 学会等名: Asia-ARVO
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2015-02-16
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病網膜症に対する硝子体手術とサイトカイン (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉田 茂生
  • 学会等名: 第35回西中国眼疾患フォーラム
  • 発表場所: 宇部市
  • 年月日: 2014-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] ペリオスチンを標的とした新しい眼内増殖抑制薬開発の試み (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉田 茂生
  • 学会等名: 第68回日本臨床眼科学会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2014-11-15
  • 招待講演
• [学会発表] Role of Cytokines in Diabetic Macular Edema (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Yoshida
  • 学会等名: ,Retina Expert Conference 2014 in Chicago
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2014-10-19
  • 招待講演
• [学会発表] Diabetic Retinopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Yoshida
  • 学会等名: The 10th International Symposium of Ophthalmology-Hong Kong 2014
  • 発表場所: Hong Kong
  • 年月日: 2014-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノムワイド遺伝子発現解析からみた網膜血管新生の分子機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉田 茂生, 石橋 達朗
  • 学会等名: 第34回眼薬理学会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2014-09-14
  • 招待講演
• [学会発表] Development of molecular-targeted therapies for intraocular proliferation (2014)
  • 著者名/発表者名: Shigeo Yoshida
  • 学会等名: First Youngnam-Kyushu-Peking Retina Joint Meeting
  • 発表場所: Busan
  • 年月日: 2014-08-23
  • 招待講演
• [学会発表] Gene expression profiling of epiretinal membranes from patients with proliferative diabetic retinopathy and proliferative vitreoretinopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Shigeo
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology Annual Meeting
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2014-05-04
  • 招待講演