霊長類モデルを用いたドルーゼン生成機序の解明と予防薬の開発

• 研究課題/領域番号: 26293377
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 一部基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 岩田 岳 独立行政法人国立病院機構(東京医療センター臨床研究センター), 分子細胞生物学研究部, 部長 (90374157)
• 研究分担者: 溝田 淳 帝京大学, 医学部, 教授 (10239262) ; 下澤 律浩 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 霊長類医科学研究センター, 研究員 (50300786)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円); 2016年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2015年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2014年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: 医歯薬学 / 外科系臨床医学 / 眼科学 / 眼性化学・分子生物学 / ドルーゼン / 眼生化学・分子生物学

研究成果の概要

霊長類医科学研究センターで維持されている、遺伝性の若年性ドルーゼン・カニクイザルについて、遺伝学的解析による原因遺伝子変異の特定と組織・細胞生物学的な解析を行った。ドルーゼン生成機序の根本原因となる遺伝子変異を明らかにするためにカニクイザルゲノムを用いた全エクソン配列解析と全ゲノム配列解析を利用して連鎖解析および１塩基多様性の分離を行い、染色体１番の3遺伝子に原因候補が絞り込まれた。また免疫組織染色によりドルーゼン・サルでは上皮性マーカーの一部の発現が落ちていることを確認した。より詳細な解析のためにサル網膜色素上皮初代培養細胞から単層上皮の形成を行った。

研究成果

• [雑誌論文] In vivo imaging of a cone mosaic in a patient with achromatopsia associated with a GNAT2 variant. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueno S, Nakanishi A, Kominami T, Ito Y, Hayashi T, Yoshitake K, Kawamura Y, Tsunoda K, Iwata T, Terasaki H.
  • 雑誌名: Jpn J Ophthalmol 巻: 61 号: 1 ページ: 92-98
  • DOI: 10.1007/s10384-016-0484-7
  • NAID: 210000179265
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of Optineurin Mutations in Glaucoma and Other Diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y, Nakayama M, Iejima D, Iwata T.
  • 雑誌名: Prog Ret Eye Res 巻: 55 ページ: 149-181
  • DOI: 10.1016/j.preteyeres.2016.08.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial pathogenic mechanism and degradation in optineurin E50K mutation-mediated retinal ganglion cell degeneration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shim MS, Takihara Y, Kim KY, Iwata T, Yue BY, Inatani M, Weinreb R, Perkin GA, Ju WK
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 22 号: 1 ページ: 33830-33830
  • DOI: 10.1038/srep33830
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CCT2 https://www-kofu.jsps.go.jp/kofu1/images/bt_add_small.gifMutations Evoke Leber Congenital Amaurosis due to Chaperone Complex Instability. (2016)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y, Sheng X, Yoshitake K, Sergeev Y, Iejima D, Shibagaki Y, Monma N, Ikeo K, Furuno M, Zhuang W, Liu Y, Rong W, Hattori A, Iwata T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 33742-33742
  • DOI: 10.1038/srep33742
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel RP1L1 variants and genotype-photoreceptor microstructural phenotype associations in cohort of Japanese patients with occult macular dystrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujinami K, Kameya S, Kikuchi S, Ueno S, Kondo M, Hayashi T, Shinoda K, Machida S, Kuniyoshi K, Kawamura Y, Akahori M, Yoshitake K, Katagiri S, Nakanishi A, Sakuramoto H, Ozawa Y, Tsubota K, Yamaki K, Mizota A, Terasaki H, Miyake Y, Iwata T, Tsunoda K.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 巻: 57 号: 11 ページ: 4837-4846
  • DOI: 10.1167/iovs.16-19670
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of novel mutations in the LRR-cap domain of C21orf2 in Japanese patients with retinitis pigmentosa and cone-rod dystrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suga A, Mizota A, Kato M, Kuniyoshi K, Yoshitake K, Sultan W, Yamazaki M, Shimomura Y, Ikeo K, Tsunoda K, Iwata T.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 57 号: 10 ページ: 4255-4263
  • DOI: 10.1167/iovs.16-19450
  • 査読あり
• [雑誌論文] New truncation mutation of the NR2E3 gene in a Japanese patient with enhanced S-cone syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuniyoshi K, Hayashi T, Sakuramoto H, Mishima H, Tsuneoka H, Tsunoda K, Iwata T, Shimomura Y.
  • 雑誌名: Jpn J Ophthalmol 巻: 60 号: 6 ページ: 476-485
  • DOI: 10.1007/s10384-016-0470-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electroretinographic evaluations of retinal function before, just after, and after intravitreal injections. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yagura K, Shinoda K, Matsumoto S, Terauchi G, Kawashima M, Watanabe E, Matsumoto H, Iwata T, Mizota A, Miyake Y.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 31104-31104
  • DOI: 10.1038/srep31104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic findings of autosomal recessive bestrophinopathy in Japanese cohort. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi A, Ueno S, Hayashi T, Katagiri S, Kominami T, Ito Y, Gekka T, Masuda Y, Tsuneoka H, Shinoda K, Hirakata A, Inoue M, Fujinami K, Tsunoda K, Iwata T, Terasaki H.
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol. 巻: 168 ページ: 86-94
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2016.04.023
  • NAID: 120005868242
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel mutations in the gene for α-subunit of retinal cone cyclic nucleotide-gated channels in a Japanese patient with congenital achromatopsia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuniyoshi K, Muraki-Oda S, Ueyama H, Toyoda F, Sakuramoto H, Ogita H, Irifune M, Yamamoto S, Nakao A, Tsunoda K, Iwata T, Ohji M, Shimomura Y.
  • 雑誌名: Jpn J Ophthalmol 巻: 60 号: 3 ページ: 187-197
  • DOI: 10.1007/s10384-016-0424-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RPE65 mutations in two Japanese families with Leber congenital amaurosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katagiri S, Hayashi T, Yoshitake K, Akahori M, Ikeo K, Gekka T, Tsuneoka H, Iwata T
  • 雑誌名: Ophthalmic Genetics 巻: 37 号: 2 ページ: 161-169
  • DOI: 10.3109/13816810.2014.991931
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathologic Changes of Cone Photoreceptors in Eyes With Occult Macular Dystrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi A, Ueno S, Kawano K, Ito Y, Kominami T, Yasuda S, Kondo M, Tsunoda K, Iwata T, Terasaki H.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 巻: Nov;56(12) 号: 12 ページ: 7243-9
  • DOI: 10.1167/iovs.15-16742
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HTRA1 Overexpression Induces the Exudative Form of Age-Related Macular Degeneration. Age-Related Macular Degeneration: Prevalence, Risk Factors and Clinical Management. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iejima D, Nakayama M, Iwata T.
  • 雑誌名: J Stem Cells. 巻: 10 ページ: 193-203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation analysis of BEST1 in Japanese patients with Best’s vitelliform macular dystrophy (2015)
  • 著者名/発表者名: Katagiri S，Hayashi T，Ohkuma Y，Sekiryu T，Takeuchi T，Gekka T，et al.
  • 雑誌名: Br J Ophthalmol 巻: 99 号: 11 ページ: 1577-1582
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2015-306830
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Congenital Achromatopsia and Macular Atrophy Caused by a Novel Recessive PDE6C Mutation (p.E591K). (2015)
  • 著者名/発表者名: Katagiri S, Hayashi T, Yoshitake K, Sergeev Y, Akahori M, Furuno M, Nishino J, Ikeo K, Tsunoda K, Tsuneoka H, Iwata T.
  • 雑誌名: Ophthalmic Genet. 巻: Jun;36(2) 号: 2 ページ: 137-44
  • DOI: 10.3109/13816810.2014.991932
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Retinal Artery and Other Inner Retinal Structures With Distribution of Tapetal-like Reflex in Oguchi's Disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Tsunoda K, Fujinami K, Iwata T, Saga M, Oguchi Y.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 巻: Apr;56(4) 号: 4 ページ: 2162-72
  • DOI: 10.1167/iovs.14-16198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Author Response: Postnatal Overexpression of the Human ARMS2 Gene Does Not Induce Abnormalities in Retina and Choroid in Transgenic Mouse Models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwata T.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 巻: 56 号: 2 ページ: 1389-1389
  • DOI: 10.1167/iovs.14-16174
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced rod electroretinograms in carrier parents of two Japanese siblings with autosomal recessive retinitis pigmentosa associated with PDE6B gene mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuniyoshi K, Sakuramoto H, Yoshitake K, Ikeo K, Furuno M, Tsunoda K, Kusaka S, Shimomura Y, Iwata T.
  • 雑誌名: Doc Ophthalmol. 巻: Aug;131(1) 号: 1 ページ: 71-9
  • DOI: 10.1007/s10633-015-9497-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-Temperature Requirement A Serine Peptidase 1 Gene is Transcriptionally Regulated by Insertion/Deletion Nucleotides Located at the 3 Prime End of Age-Related Maculopathy Susceptibility 2 Gene in Patients with Age-Related Macular Degeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iejima D, Itabashi T, Kawamura Y, Noda T, Yuasa S, Fukuda K, Oka C, Iwata T.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 290 号: 5 ページ: 2784-2797
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.593384
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel nonsense and splice site mutations in CRB1 gene in two Japanese patients with early-onset retinal dystrophy Documenta Ophthalmologica. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuniyoshi K, Ikeo K, Sakuramoto H, Furuno M, Yoshitake K, Hatsukawa Y, Nakao A, Kusaka S, Shimomura Y, Iwata T.
  • 雑誌名: Documenta Ophthalmologica 巻: 130 号: 1 ページ: 49-55
  • DOI: 10.1007/s10633-014-9464-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of association of LOXL1 gene variants in Japanese patients with central retinal vein occlusion without clinically detectable pseudoexfoliation material deposits. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanito M, Hara K, Akahori M, Harata A, Itabashi T, Takai Y, Kaidzu S, Ohira A, Iwata T.
  • 雑誌名: Acta Ophthalmologica 巻: 印刷確定 号: 3
  • DOI: 10.1111/aos.12534
  • 査読あり
• [雑誌論文] RHO mutations (p.W126L and p.A346P) in two Japanese families with autosomal dominant retinitis pigmentosa (2014)
  • 著者名/発表者名: Katagiri S, Hayashi T, Akahori M, Itabashi T, Nishio J, Yoshitake K, Furuno M, Ikeo K, Okada T, Tsuneoka H, Iwata T
  • 雑誌名: J Ophthalmol 巻: 2014 ページ: 210947-210947
  • DOI: 10.1155/2014/210947
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RPE65 mutations in two Japanese families with Leber congenital amaurosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katagiri S, Hayashi T, Yoshitake K, Akahori M, Ikeo K, Gekka T, Tsuneoka H, Iwata T.
  • 雑誌名: Ophthalmic Genetics 巻: 12 ページ: 1-9
• [雑誌論文] Heterozygote Wdr36-deficient mice do not develop glaucoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Gallenberger M, Kroeber M, Koch M, März L, Fuchshofer R, Iwata T, Braunger BM, Tamm ER.
  • 雑誌名: Experimental Eye Research 巻: 128 ページ: 83-91
  • DOI: 10.1016/j.exer.2014.09.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of HtrA1 and exposure to mainstream cigarette smoke leads to choroidal neovascularization and subretinal deposits in aged mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Mao Nakayama, Daisuke Iejima, Masakazu Akahori, Junzo Kamei, Asako Goto, Takeshi Iwata
  • 雑誌名: IOVS (investigative ophthalmology＆visual science) 巻: 55 号: 10 ページ: 6514-6523
  • DOI: 10.1167/iovs.14-14453
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Whole exome analysis identifies frequent CNGA1 mutations in Japanese population with autosomal recessive retinitis pigmentosa (2014)
  • 著者名/発表者名: Katagiri S, Akahori M, Sergeev Y, Yoshitake K, Ikeo K, Furuno M, Hayashi T, Kondo M, Ueno S, Tsunoda K, Shinoda K, Kuniyoshi K, Tsurusaki Y, Matsumoto N, Tsuneoka H, Iwata T.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 9（9） 号: 9 ページ: e108721-e108721
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0108721
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel C8orf37 mutations in patients with early-onset retinal dystrophy, macular atrophy, cataracts, and high myopia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katagiri S, Hayashi T, Yoshitake K, Akahori M, Ikeo K, Gekka T, Tsuneoka H, Iwata T.
  • 雑誌名: Ophthalmic Genetics 巻: 12 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pattern visual evoked potentials elicited by organic electroluminescence screen. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto CS, Shinoda K, Matsumoto H, Funada H, Sasaki K, Minoda H, Iwata T, Mizota A.
  • 雑誌名: Biomed Res Int. 巻: 606951 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1155/2014/606951
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Binocular interaction of visually evoked cortical potentials elicited by dichoptic binocular stimulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto CS, Nakagomi R, Matsumoto H, Minoda H, Shinoda K, Iwata T, Mizota A.
  • 雑誌名: J Vis. 巻: 14(11) 号: 11 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1167/14.11.4
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Characterization and whole genome analysis of cynomolgus monkeys with hereditary macular druse. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suga A, Nakayama M, Z.-L. Chi, Himozawa Y, Yoshitake T, Iwata T.
  • 学会等名: XXⅡ Biennial Meeting of the International Society for Eye Research
  • 発表場所: Keio Plaza Hotel Tokyo
  • 年月日: 2016-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic factors and molecular mechanisms of early stage AMD : CNV mouse and drusen primate models. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwata T.
  • 学会等名: XVⅡ International Symposium of Retinal Degeneration 2016
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center
  • 年月日: 2016-09-19
  • 国際学会
• [備考] Iwata Laboratory
  • URL: http://www.iwata-lab.jp